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        1. 一種3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成方法與流程

          文檔序號:15511007發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明屬于藥物中間體的合成技術領域,涉及一種3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成方法。



          背景技術:

          3-氨基-6,7-二氟喹啉,是合成氟化萘啶壬酸衍生物的關鍵中間體,可以用于合成一系列具有生物活性的分子,這些分子通過多種機制鑒定為抗纖維化劑,用于抑制膠原表達。纖維物質的異常積聚會嚴重影響受影響組織的正常功能,甚至會導致受影響器官功能的完全喪失,例如,年齡相關性黃斑變性和糖尿病性視網膜病變,兩種疾病都以心血管生長為特征。當流體和蛋白質沉積物聚集在由黃斑毛細血管滲漏引起的黃斑上或黃斑下時,會發生黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫。視網膜中央靜脈及其分支的血栓形成是DR后第二大流行的血管病變,并導致視力突然下降并伴有黃斑水腫。因此,抗血管生成治療可用于對抗這些疾病。因此,從3-氨基-6,7-二氟喹啉出發,合成一系列具有較好生物活性的藥物候選分子,是現在有機化學屆和醫學界研究的前沿熱點。

          但是現有技術中,關于3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成方法鮮有報道,因此,提供一種3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成方法很有必要。



          技術實現要素:

          針對現有技術的不足,本發明的目的在于提供一種3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成方法,合成路線簡單,原料成本低廉,簡單易得,后處理方便,產品收率高。

          為達此目的,本發明采用以下技術方案:

          一種3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成方法,所述合成方法包括如下步驟:

          1)將溶劑加入甘油中,加入3,4-二氟苯胺,在催化劑作用下加熱反應,得到6,7-二氟喹啉,其中,所述甘油、3,4-二氟苯胺的摩爾比為(1~5):1;

          2)向步驟1)得到的6,7-二氟喹啉中緩慢加入N-溴代丁二酰亞胺、溶劑,加熱反應,得到3-溴-6,7-二氟喹啉;

          3)向步驟2)得到的3-溴-6,7-二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、溶劑,在催化劑的作用下反應,得到3-叔丁氧羰基氨基-6,7二氟喹啉;

          4)向步驟3)得到的3-叔丁氧羰基氨基-6,7二氟喹啉中加入鹽酸、溶劑反應,得到3-氨基-6,7-二氟喹啉。

          本發明中,3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成工藝,是以3,4-二氟苯胺為原料,經過與甘油進行Skraup合成法得到6,7-二氟喹啉,和NBS反應得到3-溴-6, 7-二氟喹啉,由氨基甲氧叔丁酯提供氨源進行buchwald-hartwig反應得到3-叔丁氧羰基氨基-6,7二氟喹啉,通過脫去叔丁氧羰基得到3-氨基-6,7-二氟喹啉。本發明的3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成工藝反應式如下:

          步驟1)中,所述溶劑為硫酸。

          優選地,步驟1)中,所述甘油、3,4-二氟苯胺的摩爾比為(1~5):1,例如甘油、3,4-二氟苯胺的摩爾比為1:1、2:1、3:1、4:1、5:1。

          優選地,步驟1)中,所述催化劑為碘化鉀和碘,所述碘化鉀和碘的摩爾比為(1~1.5):1,例如碘化鉀和碘的摩爾比為1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1。

          步驟1)中,所述加熱的溫度為80~150℃,例如加熱的溫度為80℃、90℃、 100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃;所述反應的時間為3~5h,例如反應的時間為3h、4h、5h。

          作為優選方案,步驟1)的具體過程為,將溶劑加入甘油中,加入3,4-二氟苯胺,升溫至80~100℃,攪拌30~50min,然后加入催化劑,升溫至120~150℃,攪拌3~5h反應。

          步驟2)中,所述溶劑為醋酸。

          步驟2)中,所述6,7-二氟喹啉與所述N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為 1:(1~1.5),例如所述6,7-二氟喹啉與所述N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1:1、 1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。

          優選地,步驟2)中,所述加熱的溫度為90~120℃,例如加熱的溫度為90℃、 100℃、110℃、120℃;所述反應的時間為5~8h,例如反應的時間為5h、6h、 7h、8h。

          步驟3)中,所述溶劑為1,4-二氧六環。

          步驟3)中,所述3-溴-6,7-二氟喹啉與所述氨基甲氧叔丁酯的摩爾比為 1:(1~2),例如所述3-溴-6,7-二氟喹啉與所述氨基甲氧叔丁酯的摩爾比為1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。

          優選地,步驟3)中,所述催化劑為醋酸鈀、碳酸銫和Xantphos,所述醋酸鈀、碳酸銫和Xantphos的質量比為1:(3~5):(30~50)。

          優選地,步驟3)中,所述反應的溫度為80~100℃,例如加熱的溫度為80℃、 90℃、100℃,所述反應的時間為3~5h,例如反應的時間為3h、4h、5h。

          步驟4)中,所述溶劑為甲醇;

          優選地,步驟4)中,所述反應的溫度為20~30℃,例如加熱的溫度為20、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃;所述反應的時間為10~15h,例如反應的時間為10h、11h、12h、13h、14h、15h。

          作為本發明的優選方案,一種3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成方法包括如下步驟:

          1)將硫酸加入甘油中,加入3,4-二氟苯胺,升溫至80~100℃,攪拌 30~50min,然后加入催化劑,升溫至120~150℃,攪拌3~5h反應,得到6,7- 二氟喹啉,其中,所述甘油、3,4-二氟苯胺的摩爾比為(1~5):1,所述碘化鉀和碘的摩爾比為(1~1.5):1;

          2)向步驟1)得到的6,7-二氟喹啉中緩慢加入N-溴代丁二酰亞胺、醋酸, 90~120℃溫度條件下反應5~8h,得到3-溴-6,7-二氟喹啉,其中,所述6,7- 二氟喹啉與所述N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1:(1~1.5);

          3)向步驟2)得到的3-溴-6,7-二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、1,4-二氧六環,在醋酸鈀、碳酸銫和Xantphos的作用下80~100℃溫度條件下反應3~5h,得到3-叔丁氧羰基氨基-6,7二氟喹啉,其中,所述3-溴-6,7-二氟喹啉與所述氨基甲氧叔丁酯的摩爾比為1:(1~2),所述醋酸鈀、碳酸銫和Xantphos的質量比為1:(3~5):(30~50);

          4)向步驟3)得到的3-叔丁氧羰基氨基-6,7二氟喹啉中加入鹽酸、甲醇室溫下反應10~15h,得到3-氨基-6,7-二氟喹啉。

          本發明的目的之二在于提供一種如上所述的合成方法制備得到的3-氨基 -6,7-二氟喹啉。

          與現有技術相比,本發明的有益效果為:

          (1)本發明的3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成方法是以3,4-二氟苯胺為原料,經過與甘油進行Skraup合成法得到6,7-二氟喹啉,和NBS反應得到3- 溴-6,7-二氟喹啉,由氨基甲氧叔丁酯提供氨源進行buchwald-hartwig反應得到 3-叔丁氧羰基氨基-6,7二氟喹啉,通過脫去叔丁氧羰基得到3-氨基-6,7-二氟喹啉。

          (2)本發明的3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成方法,通過調節原料配比,優化反應條件,合成路線簡單,原料成本低廉,簡單易得,后處理方便,產品收率高,在89%以上,適用于3-氨基-6,7-二氟喹啉的放大合成路線。

          具體實施方式

          下面通過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。

          如無具體說明,本發明的各種原料均可市售購得,或根據本領域的常規方法制備得到。

          實施例

          第一步:6,7-二氟喹啉的合成

          將18.4M硫酸(220g,2.25mol)緩慢加入甘油(138g,1.5mol)中,接著加入3,4-二氟苯胺(65g,0.5mol),加完后升溫至90℃攪拌40min,然后向其中加入碘化鉀(4.7g,0.027mol),I2(5.5g,0.022mol),水(25ml),升溫至130℃,攪拌4h。TLC確認反應完全后,冷卻至室溫后把反應液倒入大量的碎冰中,并向其中加入二氯甲烷(1L),然后用氫氧化鈉調節pH至堿性,抽濾,濾液分層,水層再用二氯甲烷(500ml)萃取2遍,有機層合并后旋干,拌樣過柱,硅膠柱中為300~400目硅膠,流動相(石油醚:乙酸乙酯=10:1)洗滌后,得到6,7- 二氟喹啉(60g,73%)。

          第二步:3-溴-6,7-二氟喹啉的合成

          向2L的燒瓶中加入6,7-二氟喹啉(40g,0.24mol),醋酸(1200ml),升溫至100℃,向其中慢慢加入N-溴代丁二酰亞胺(34.5g,0.24mol),加入的時常超過4h,加完后反應2h。TLC確認反應完全后,將醋酸旋干,向其中加入二氯甲烷(600ml),水(200ml),然后用氨水調PH至堿性,萃取,水層用二氯甲烷再萃取2遍,有機層合并后旋干,拌樣過柱,300~400目硅膠,流動相(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到3-溴-6,7-二氟喹啉(30g,52%)。

          第三步:3-叔丁氧羰基氨基-6,7二氟喹啉的合成

          向1L的燒瓶中加入3-溴-6,7-二氟喹啉(32g,0.132mol),氨基甲氧叔丁酯(17g,0.145mol),碳酸銫(85g,0.264mol),醋酸鈀(2g),Xantphos(8g), 1,4-二氧六環(500ml),90℃反應4h。TLC確認反應完全后,抽濾,濾餅用大量乙酸乙酯洗,濾液旋干后用100~200目硅膠拌樣,300~400目硅膠過柱,流動相(石油醚:乙酸乙酯=8:1),得到3-叔丁氧羰基氨基-6,7二氟喹啉(30g, 81%)。

          第四步:3-氨基-6,7-二氟喹啉的合成

          將3-叔丁氧羰基氨基-6,7二氟喹啉(28g,0.1mol)加入到1L的燒瓶中,向其中加入甲醇(250ml),鹽酸(250ml),常溫過夜攪拌。TLC確認反應完全后,將反應液旋干后,向其中慢慢加入稀氨水,調PH至堿性,然后加入乙酸乙酯(500ml)萃取,水層再用乙酸乙酯(500ml)萃取,有機層旋干后即為產品,得到3-氨基-6,7-二氟喹啉(16g,89%)。

          1HNMR(400MHz,DMSO-d6):5.83(S,2H),7.14(d,1H),7.68(m,1H), 7.74(m,1H),8.43(d,1H)。

          對比例1

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟1)中,甘油與3,4-二氟苯胺的摩爾比為10:1,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到3-氨基-6, 7-二氟喹啉的收率為71%。

          對比例2

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟1)中,甘油與3,4-二氟苯胺的摩爾比為0.5:1,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到3-氨基-6, 7-二氟喹啉的收率為65%。

          對比例3

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟1)中,所用催化劑為氯化亞錫,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到3-氨基-6,7-二氟喹啉的收率為73%。

          對比例4

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟2)中,所述6,7-二氟喹啉與所述N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1:8,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到3-氨基-6,7-二氟喹啉的收率為66%。

          對比例5

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟2)中,所述6,7-二氟喹啉與所述N-溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1:0.5,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到3-氨基-6,7-二氟喹啉的收率為62%。

          對比例6

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟3)中,所述3-溴-6,7- 二氟喹啉與所述氨基甲氧叔丁酯的摩爾比為1:5,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到3-氨基-6,7-二氟喹啉的收率為58%。

          對比例7

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟3)中,所述3-溴-6,7- 二氟喹啉與所述氨基甲氧叔丁酯的摩爾比為1:0.1,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到3-氨基-6,7-二氟喹啉的收率為54%。

          對比例8

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟1)的具體過程為,將硫酸加入甘油中,加入3,4-二氟苯胺、催化劑,升溫至100℃,攪拌4h反應其他條件均與實施例1相同,本對比例得到3-氨基-6,7-二氟喹啉的收率為73%。

          由對比例1-7可以看出,原料配比過低或過高,改變原料中催化劑的種類,最終制得的3-氨基-6,7-二氟喹啉的收率都不高;由對比例8可以看出,合成方法中,改變反應的時間和溫度,同樣影響著3-氨基-6,7-二氟喹啉的收率。

          本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝設備和工藝流程,但本發明并不局限于上述詳細工藝設備和工藝流程,即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝設備和工藝流程才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明了,對本發明的任何改進,對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等,均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。

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