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        1. 一種4-氟異喹啉-5-胺的合成方法與流程

          文檔序號:15511010發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明屬于異喹啉類化合物合成技術領域,涉及一種4-氟異喹啉-5-胺的合成方法。



          背景技術:

          異喹啉類化合物是氮雜環類生物堿中非常重要的一類化合物,具有顯著的生理活性和廣泛的應用前景。研究發現,異喹啉類生物堿可以分別從烷基化、受體調節、抑制抗凋亡基因、抑制新生血管生成等不同機制來發揮抗腫瘤作用。目前,異喹啉在藥物中已發揮了巨大的作用,例如麻醉藥(二甲異喹啉)、降壓藥物(鹽酸喹那普利)、抗真菌藥物(1,2,3,4-四氫喹唑啉)、血管擴張劑(罌粟堿)等。同時,異喹啉類化合物也可以用于制造染料、油漆、殺蟲劑、防腐劑和消毒劑。在藥物設計過程中,通常引入氟原子,來提高小分子藥效、改變其藥代動力學特性,使其發展成為臨床治療藥物,每年上市的新藥中大約有 15-20%都是有機氟化合物,因此,在異喹啉的4位引入氟原子來改善其成藥性。通過4-氟異喹啉-5-胺的氨基與各種不同的羧酸偶聯能生成各種不同的酰胺,而這些酰胺具有很高的鉀離子調解活性,能調解鉀離子通過細胞膜的數量和速率。

          由于4-氟異喹啉-5-胺具有如此優越的可修飾特性,因此,其在有機合成界尤其是藥物化學界引起了廣泛的關注。從4-氟異喹啉-5-胺出發,合成具有特定結構的分子,然后通過此分子的結構修飾進行SAR的研究以其得到高效的藥物候選分子的研究開發工作也正有序的展開,也取得了非常重要的的成果。

          王江、柳紅等(氟原子在藥物分子設計中的應用[J].有機化學,2011, 31(11):1785-1798)研究了氟原子在藥物分子設計中的應用,氟原子或含氟基團的引入可以調節藥物小分子的物理化學特性,改變小分子的藥代動力學性能,提高藥物的生物利用度。此外,碳-氟鍵具有較強的穩定性,使得藥物分子的代謝穩定性增加,延長了藥物在體內的作用時間,因此,對代謝不穩定的碳氫位點可以采用碳-氟鍵進行取代,能夠改善藥物的藥代動力學特性。但是,氟原子本身的活性很高,在反應中很難控制,尤其在特定位置上引入氟原子時難度更大,因此,含氟有機物的制備仍然是個很有挑戰性的研究領域。

          目前,4-氟異喹啉-5-胺合成的主要方法是4-氟異喹啉與濃硫酸、硝酸鉀在 -5℃通過硝化反應生成4-氟-5-硝基異喹啉,然后再和濃鹽酸、氯化亞錫通過還原反應得到4-氟異喹啉-5-胺。但是,原料4-氟異喹啉價格特別昂貴,國內缺乏供應商。



          技術實現要素:

          針對現有技術的不足,本發明的目的之一在于提供一種4-氟異喹啉-5-胺的合成方法,

          為達此目的,本發明采用以下技術方案:

          一種4-氟異喹啉-5-胺的合成方法,所述合成方法包括以下步驟:

          1)向異喹啉-1-醇、Selectfluor試劑中加入乙腈、甲醇,回流反應,得到4- 氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇,其中,所述異喹啉-1-醇與所述甲醇的摩爾比為1:(2~3),所述乙腈與所述甲醇的體積比為1:(1~1.5),所述異喹啉-1-醇與所述Selectfluor 試劑的摩爾比為1:(1~3);

          2)將步驟1)得到的4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇溶于溶劑,加入酸反應,得到4-氟異喹啉-1-醇;

          3)向步驟2)得到的4-氟異喹啉-1-醇分批加入三氯氧磷,回流反應,得到 1-氯-4-氟異喹啉;

          4)將步驟3)得到的1-氯-4-氟異喹啉溶于溶劑,加入催化劑,通入氫氣反應,得到4-氟異喹啉;

          5)向步驟4)得到的4-氟異喹啉用溶劑溶解,加入硝酸反應,得到4-氟-5- 硝基異喹啉;

          6)將步驟5)得到的4-氟-5-硝基異喹啉用溶劑溶解,加入鐵粉,酸性條件下反應,得到4-氟異喹啉-5-胺。

          步驟1)中,所述回流的時間為2~4h,例如回流的時間為2h、2.5h、3h、 3.5h、4h。

          步驟2)中,所述溶劑為乙酸乙酯。

          步驟2)中,所述酸為鹽酸。

          優選地,所述4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇與所述鹽酸的摩爾比為(1~3):1,例如所述4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇與所述鹽酸的摩爾比為1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、 3:1。

          步驟2)中,所述反應的溫度為30~50℃,例如反應溫度為30℃、35℃、 40℃、45℃、50℃;所述反應的時間為10~15h,例如反應時間為10h、11h、12h、 13h、14h、15h。

          步驟3)中,所述4-氟異喹啉-1-醇與所述三氯氧磷的摩爾比為1:(5~10),例如所述4-氟異喹啉-1-醇與所述三氯氧磷的摩爾比為1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、 1:10。

          優選地,步驟3)中,所述回流反應的時間為2~5h,例如回流反應的時間為2h、3h、4h、5h。

          步驟4)中,所述溶劑為堿的水溶液和甲醇的混合液。

          優選地,所述催化劑為Pd/C。

          優選地,所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。其中堿一般為過量,用量越大越有利于反應。

          優選地,步驟4)中,所述反應的溫度為20~30℃,例如反應的溫度為20℃、

          21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃;所述

          反應的時間為2~5h,例如反應的時間為2h、3h、4h、5h。

          步驟5)中,所述溶劑為硫酸。

          優選地,步驟5)中,所述反應溫度為20~30℃,例如反應的溫度為20℃、 21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃;所述反應的時間為2~5h,例如反應的時間為2h、3h、4h、5h。

          優選地,步驟6)中,所述溶劑為乙醇和水的混合液。優選地,步驟6)中,所述乙醇與所述水的體積比為1:1。

          優選地,步驟6)中,所述酸性條件為醋酸。

          優選地,步驟6)中,所述反應溫度為60~90℃,例如反應溫度為60℃、 65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃;所述反應的時間為2~5h,例如反應的時間為2h、3h、4h、5h。

          作為本發明的優選方案,4-氟異喹啉-5-胺的合成方法包括以下步驟:

          1)向異喹啉-1-醇、Selectfluor試劑中加入乙腈、甲醇,回流反應2~4h,得到4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇,其中,所述異喹啉-1-醇與所述甲醇的摩爾比為 1:(2~3),所述乙腈與所述甲醇的體積比為1:(1~1.5),所述異喹啉-1-醇與所述 Selectfluor試劑的摩爾比為1:(1~3);

          2)將步驟1)得到的4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇溶于乙酸乙酯,加入鹽酸 30~50℃溫度下反應10~15h,得到4-氟異喹啉-1-醇,其中,所述4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇與所述鹽酸的摩爾比為(1~3):1;

          3)向步驟2)得到的4-氟異喹啉-1-醇分批加入三氯氧磷,回流反應2~5h,得到1-氯-4-氟異喹啉,其中,所述4-氟異喹啉-1-醇與所述三氯氧磷的摩爾比為 1:(5~10);

          4)將步驟3)得到的1-氯-4-氟異喹啉溶于甲醇,加入Pd/C和堿,通入氫氣,20~30℃溫度下反應2~5h,得到4-氟異喹啉;

          5)向步驟4)得到的4-氟異喹啉中加入硫酸和硝酸,20~30℃溫度下反應 2~5h,得到4-氟-5-硝基異喹啉;

          6)將步驟5)得到的4-氟-5-硝基異喹啉中加入鐵粉、乙醇和水的混合液,加入醋酸,60~90℃溫度下反應2~5h,得到4-氟異喹啉-5-胺。

          本發明中,4-氟異喹啉-5-胺的合成工藝,是以異喹啉-1-醇為原料,經過與 Selectfluor反應得到4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇,溶于0.5N的HCl反應得到4- 氟異喹啉-1-醇,和三氯氧磷(POCl3)反應得到1-氯-4-氟異喹啉,在Pd/C催化下得到4-氟異喹啉,和濃硝酸反應得到4-氟-5-硝基異喹啉,最后在AcOH存在條件下,鐵粉還原得到4-氟異喹啉-5-胺;本發明的合成方法的反應式如下:

          上述工藝中,第一步反應為為取代反應,反應物為異喹啉-1-醇、Selectfluor,反應溶劑為乙腈(MeCN)和甲醇;第二步反應為去甲氧基反應,反應物為4- 氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇,所用試劑為HCl,反應溶劑為乙酸乙酯(EA);第三步反應為氯化反應,反應物為4-氟異喹啉-1-醇,所用試劑為三氯氧磷(POCl3);第四步反應為催化加氫反應,反應物為1-氯-4-氟異喹啉,所用試劑為Pd/C,反應溶液為甲醇和NaOH,反應條件為H2條件下;第五步反應為硝化反應,反應物為4-氟異喹啉,所用試劑為硫酸和硝酸;第六步反應為鐵粉還原反應,反應物為4-氟-5-硝基異喹啉,所用試劑為Fe粉,反應溶液為等比乙醇(EtOH)和水,AcOH存在條件下反應。

          本發明的目的之二在于提供一種如上所述的合成方法制備得到的4-氟異喹啉-5-胺。

          與現有技術相比,本發明的有益效果為:

          本發明的4-氟異喹啉-5-胺的合成方法,解決了現有技術中原料昂貴難得的問題,提供了一種以異喹啉-1-醇為原料的合成方法,合成路線簡潔,工藝選擇合理,原料成本低,原料簡單易得,操作和后處理方便,總收率高,收率可達 80%,不使用劇毒試劑,易于放大,可進行4-氟異喹啉-5-胺的大規模生產。

          具體實施方式

          下面通過具體實施方式來進一步說明本發明的技術方案。

          如無具體說明,本發明的各種原料均可市售購得,或根據本領域的常規方法制備得到。

          實施例

          第一步:4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇的合成

          將異喹啉-1-醇(14.5g,0.1mol)加入到MeCN(100ml),MeOH(100ml), Selectfluor(1.3eq),后升溫回流3h,反應結束后,真空旋干反應液,粗品直接投下一步。

          第二步:4-氟異喹啉-1-醇的合成

          將4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇(0.1mol)溶于0.5NHCl.aq(100ml),EA(100ml),40℃攪拌過夜,EA萃取,柱層析得產物(13g,80%)。

          第三步:1-氯-4-氟異喹啉的合成

          將4-氟異喹啉-1-醇(33g,0.2mol)分批加入到POCl3(150ml),升溫回流 3h,反應結束后,真空旋出多余的POCl3,Na2CO3aq.調pH,EA萃取旋干柱層析得產物(25g,70%)。

          第四步:4-氟異喹啉的合成

          1-氯-4-氟異喹啉(10g)溶于MeOH(100ml),加入Pd/C,10%NaOHaq.(1eq), H2室溫反應3h,反應結束后,低溫旋出多余的MeOH,EA萃取得產物,直接投下一步。

          第五步:4-氟-5-硝基異喹啉的合成

          將50ml硫酸加入反應瓶中,冷卻至T=0℃,分批加入4-氟異喹啉(29g, 0.2mmol),再滴加硝酸(1.3eq),升至室溫反應3h,將反應液加入到冰塊中, NaOHaq.調pH=11,抽濾,濾渣用水洗滌烘干得產物23g,直接投下一步。

          第六步:4-氟異喹啉-5-胺的合成

          向250ml三口瓶中,加入EtOH100ml,H20100ml,AcOH(1eq),Fe(7eq),加熱至80℃,再分批小心加入4-氟-5-硝基異喹啉(19g,0.1mol),加完后繼續反應4h,反應完全后,抽濾,濾液旋干柱層析得產物(12.8g,80%)。

          1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ:8.94(s,1H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),7.44(t, J=7.9Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),5.95(s, 2H)。ESI+-MS,m/z:163.1[M+H]+

          對比例1

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟1)中,乙腈與甲醇的體積比為1:5,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到4-氟異喹啉-5-胺的收率為68%。

          對比例2

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟1)中,乙腈與甲醇的體積比為1:0.1,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到4-氟異喹啉-5-胺的收率為71%。

          對比例3

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟2)中,4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇與鹽酸的摩爾比為6:1,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到 4-氟異喹啉-5-胺的收率為63%。

          對比例4

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟2)中,4-氟-3-甲氧基異喹啉-1-醇與鹽酸的摩爾比為1:0.5,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到 4-氟異喹啉-5-胺的收率為74%。

          對比例5

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟3)中,4-氟異喹啉-1-醇與三氯氧磷的摩爾比為1:2,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到4-氟異喹啉-5-胺的收率為70%。

          對比例6

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟3)中,4-氟異喹啉-1-醇與三氯氧磷的摩爾比為3:1,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到4-氟異喹啉-5-胺的收率為59%。

          對比例7

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟4)中,所用催化劑為碳酸銫,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到4-氟異喹啉-5-胺的收率為 42%。

          對比例8

          本對比例與實施例1相比,不同之處在于,步驟6)中,反應溫度為40℃,反應時間為2h,其他條件均與實施例1相同,本對比例得到4-氟異喹啉-5-胺的收率為57%。

          由對比例1-7可以看出,原料配比過低或過高,改變原料中催化劑的種類,最終制得的4-氟異喹啉-5-胺的收率都不高;由對比例8可以看出,合成方法中,改變反應的時間和溫度,同樣影響著4-氟異喹啉-5-胺的收率。

          本發明的4-氟異喹啉-5-胺的合成方法,合成路線簡潔,工藝選擇合理,原料成本低,原料簡單易得,操作和后處理方便,總收率高,收率可達80%,不使用劇毒試劑,易于放大,可進行4-氟異喹啉-5-胺的大規模生產。

          本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝設備和工藝流程,但本發明并不局限于上述詳細工藝設備和工藝流程,即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝設備和工藝流程才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明了,對本發明的任何改進,對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等,均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。

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