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        1. 一锅法制备塞来昔布的方法与流程

          文档序号:15511011发布日期:2018-09-22 00:15

          本发明涉及一种塞来昔布的制备方法,属于医药技术领域。



          背景技术:

          塞来昔布,化学名:4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;结构式如下。塞来昔布是新一代非甾体抗炎镇痛药,通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成,达到抗炎症、镇痛的效果。由于塞来昔布不会抑制具有胃肠道保护作用的生理酶——环氧化酶-1(COX-1),它的胃肠道不良反应风险明显低于传统非甾体抗炎镇痛药。

          塞来昔布的制备方法主要是对甲基苯乙酮与三氟乙酸酯经Claisen缩合得β-二酮中间体,然后与对肼基苯磺酰胺盐酸盐环合制得塞来昔布,化学反应方程式如下所示。如文献[J Med Chem,1997,40(9):1347-1365]中报道的塞来昔布的制备方法就是采用此方法,该方法的缺点是:收率低,反应时间较长;由于中间体没有进行分离纯化,杂?#24335;?#22810;;有蒸馏、萃取、洗涤、干燥等繁琐步骤;有重结晶步骤而且使用混合溶液价格昂贵?#21307;?#38590;回收。

          中国专利CN103570622A公开了一种制备塞来昔布的方法,该方法使用N,N-二甲基甲酰胺为溶?#31890;?#22312;甲醇钠的作用下,对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反应生成β-二酮中间体,并在N,N-二甲基甲酰胺中与对肼基苯磺酰胺盐酸盐反应形成塞来昔布,化学方程式如下所示。该方法的缺点是所得产?#21453;?#24230;偏低,晶型较细,容易结块;使用N,N-二甲基甲酰胺为溶?#31890;?#20215;格较贵,该溶剂沸点较高,难以回收利用,且容易造成产品溶剂残留不合格。



          技术实现要素:

          本发明克服了上述现有技术的不足,提供了一锅法制备塞来昔布的方法。该方法中间体DO制备使用碱性较弱的乙二胺替代现常用的醇?#39057;?#24378;碱,且无需采用溶?#31890;?#21453;应更缓和,副产物较少;精制采用反滴加的方式将料液滴入水中,除杂效果相?#26085;?#21521;加入更优;采用了“一锅煮”的方法,减少了中间?#26041;?#30340;提纯?#30171;?#29702;过程,简化了工艺操作。利用本发明制出来的产品总收率大于85%,经HPLC检测纯?#21462;?9.90%。

          本发明的技术方案是:一锅法制备塞来昔布的方法,其特征是,包括以下步骤:

          1)在乙二胺存在下,将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯混合,无需其他溶?#31890;?#22312;40℃-80℃反应至反应完全,得到中间体DO的反应液;

          2)将上述反应液加入醇类溶?#31890;?#20877;加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐,然后加入无机酸调节pH值至3-6,控制料液温度为50℃-80℃反应至反应完全?#29615;?#24212;完毕后加入水,?#28404;?#33267;10-30℃析晶,抽滤得到塞来昔布?#21046;罰?/p>

          3)塞来昔布?#21046;?#30002;醇溶解,然后将料液滴加入水中,滴加过程控制料液温度为40-50℃,滴毕?#28404;?#33267;10-30℃析晶,抽滤得到塞来昔布成品。

          反应路线如下:

          其中,

          步骤1)中对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯、乙二胺的摩尔比为1:(1-5):(1-3),优先选1:(1.2-1.5):(1.5-2.0)。

          步骤1)的反应温度优选55-65℃,反应时间优选为2-3小时。

          步骤2)中醇类溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇等,优先选甲醇。

          步骤2)中调节pH的无机酸为盐酸、硫酸或?#21537;?#37240;等常规无机酸,优选调节料液pH=3.0-3.5。

          步骤2)的反应温度优选60℃-65℃,反应时间优选为3-4小时。

          步骤2)对肼基苯磺酰胺盐酸盐与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.95-1.1:1,优选1:1。醇类溶剂与对甲基苯乙酮的体积比为10-20:1,优选13-17:1。

          本发明与现有技术相比具有的优势为:

          1、中间体DO制备无需采用溶?#31890;?#20351;用碱性较弱的乙二胺替代现常用的醇?#39057;?#24378;碱,反应更缓和,副产物较少;

          2、精制采用反滴加的方式将料液滴入水中,除杂效果相?#26085;?#21521;加入更优,产?#20998;?#37327;更稳定;

          3、采用了“一锅煮”的方法,减少了中间?#26041;?#30340;提纯?#30171;?#29702;过程,简化了工艺操作,减少了溶媒使用量和污水排放量,降低了生产成本,实现了节能降耗,减轻了对环境的影响。

          4、利用本工艺制出来的产品总收率大于85%,经HPLC检测纯?#21462;?9.90%。本发明所述方法操作简单,收率高,纯度高,有利于工业大规模生产。

          具体实施方式

          以下通过特定的具体?#36947;?#35828;明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

          须知,下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置;所有压力值和范围都是指绝对压力。

          此外应理解,本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤,除非另有说明;还应理解,本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装?#27809;?#22312;这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置,除非另有说明。而且,除非另有说明,各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具,而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围,其相对关系的改变或调整,在无实?#26102;?#26356;技术内容的情况下,当亦视为本发明可实施的范畴。

          实施例1

          1)中间体I的制备

          在1000ml三口瓶中加入34.6ml(291mmol)三氟乙酸乙酯,26.7ml(400mmol)乙二胺,搅拌5-10?#31181;櫻?#28982;后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮,升温至60℃反应2.5小?#20445;?#28982;后TLC点板检测对甲基苯乙酮反应完全,得到中间体DO。

          2)塞来昔布?#21046;?#30340;制备

          将上步反应液中加入500ml甲醇,加入50.1g(224mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐,加入浓盐酸(浓度为37.5%)调节pH值为3.4,料液升温至65℃保温反应3.5小?#20445;环?#24212;完毕,加入530ml纯化水,?#28404;?#33267;20℃,保温1.5小时后析晶,抽滤。得到塞来昔布?#21046;?7.65g,纯度为99.5%,收率为90.9%。

          3)塞来昔布成品的制备

          在1000ml的三口瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布?#21046;罰?#21152;入250ml甲醇,搅拌升温至60℃溶解,料液溶清后加入1g活性炭脱色,过滤;向另外一个三口瓶中加入300ml纯化水,升温至40-50℃,将脱色后的料液滴加?#20102;?#20013;,滴加过程控制料液温度在43.5℃,?#28404;?#33267;25.6℃析晶,保温1.5小时后,抽滤,得塞来昔布38.1g,纯度99.96%,收率为95.2%。

          总收率为86.5%。

          实施例2

          1)中间体I的制备

          在1000ml三口瓶中加入35.6ml(300mmol)三氟乙酸乙酯,27ml(405mmol)乙二胺,搅拌5-10?#31181;櫻?#28982;后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮,升温至65℃反应2小?#20445;?#28982;后TLC点板检测对甲基苯乙酮反应完全,得到中间体DO。

          2)塞来昔布?#21046;?#30340;制备

          将上步反应液中加入450ml甲醇,加入50.0g(223mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐,加入浓盐酸(浓度为37.5%)调节pH值为3.3,料液升温至60℃保温反应4小?#20445;?#21453;应完毕,加入500ml纯化水,?#28404;?#33267;20℃,保温1.5小时后析晶,抽滤。得到塞来昔布?#21046;?6.8g,纯度为99.6%,收率为89.9%。

          3)塞来昔布成品的制备

          在1000ml的三口瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布?#21046;罰?#21152;入250ml甲醇,搅拌升温至60℃溶解,料液溶清后加入1g活性炭脱色,过滤,向另外一个三口瓶中加入330ml纯化水,升温至40-50℃,将脱色后的料液滴加?#20102;?#20013;,滴加过程控制料液温度在43.0℃,?#28404;?#33267;25.0℃析晶,保温2小时后抽滤,得塞来昔布38.5g,纯度99.95%,收率为96.4%。

          总收率为86.6%。

          实施例3

          1)中间体I的制备

          在1000ml三口瓶中加入340ml(286mmol)三氟乙酸乙酯,26.7ml(400mmol)乙二胺,搅拌5-10?#31181;櫻?#28982;后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮,升温至60℃反应2.5小?#20445;?#28982;后TLC点板检测对甲基苯乙酮反应完全,得到中间体DO。

          2)塞来昔布?#21046;?#30340;制备

          将上步反应液中加入500ml异丙醇,加入49g(21.9mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐,加入浓硫酸(98%)调节pH值为3.4,料液升温至65℃保温反应3.5小?#20445;?#21453;应完毕,加入550ml纯化水,?#28404;?#33267;20℃,保温1.5小时析晶,抽滤。得到塞来昔布?#21046;?5.5g,纯度为99.5%,收率为88.4%。

          3)塞来昔布成品的制备

          在1000ml的三口瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布?#21046;罰?#21152;入250ml甲醇,搅拌升温至60℃溶解,料液溶清后加入1g活性炭脱色,过滤,在向另外一个三口瓶中加入300ml纯化水,升温至40-50℃,将脱色后的料液滴加?#20102;?#20013;,滴加过程控制料液温度在45.6℃,?#28404;?#33267;25.6℃析晶,保温1.5小时后抽滤,得塞来昔布38.7g,纯度99.97%,收率为96.8%。

          总收率为85.5%。

          以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案,并不能理解为对本发明的限制。此外,本文所列出的各种修?#22218;?#21450;发明中方法、组合物的变化,在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述,但应当理解,本发明不应仅限于这些具体实施例。?#29575;?#19978;,各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。

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