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        1. 一鍋法制備塞來昔布的方法與流程

          文檔序號:15511011發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明涉及一種塞來昔布的制備方法,屬于醫藥技術領域。



          背景技術:

          塞來昔布,化學名:4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺;結構式如下。塞來昔布是新一代非甾體抗炎鎮痛藥,通過選擇性抑制環氧化酶-2(COX-2)來抑制前列腺素生成,達到抗炎癥、鎮痛的效果。由于塞來昔布不會抑制具有胃腸道保護作用的生理酶——環氧化酶-1(COX-1),它的胃腸道不良反應風險明顯低于傳統非甾體抗炎鎮痛藥。

          塞來昔布的制備方法主要是對甲基苯乙酮與三氟乙酸酯經Claisen縮合得β-二酮中間體,然后與對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽環合制得塞來昔布,化學反應方程式如下所示。如文獻[J Med Chem,1997,40(9):1347-1365]中報道的塞來昔布的制備方法就是采用此方法,該方法的缺點是:收率低,反應時間較長;由于中間體沒有進行分離純化,雜質較多;有蒸餾、萃取、洗滌、干燥等繁瑣步驟;有重結晶步驟而且使用混合溶液價格昂貴且較難回收。

          中國專利CN103570622A公開了一種制備塞來昔布的方法,該方法使用N,N-二甲基甲酰胺為溶劑,在甲醇鈉的作用下,對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反應生成β-二酮中間體,并在N,N-二甲基甲酰胺中與對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽反應形成塞來昔布,化學方程式如下所示。該方法的缺點是所得產品純度偏低,晶型較細,容易結塊;使用N,N-二甲基甲酰胺為溶劑,價格較貴,該溶劑沸點較高,難以回收利用,且容易造成產品溶劑殘留不合格。



          技術實現要素:

          本發明克服了上述現有技術的不足,提供了一鍋法制備塞來昔布的方法。該方法中間體DO制備使用堿性較弱的乙二胺替代現常用的醇鈉等強堿,且無需采用溶劑,反應更緩和,副產物較少;精制采用反滴加的方式將料液滴入水中,除雜效果相比正向加入更優;采用了“一鍋煮”的方法,減少了中間環節的提純和處理過程,簡化了工藝操作。利用本發明制出來的產品總收率大于85%,經HPLC檢測純度≥99.90%。

          本發明的技術方案是:一鍋法制備塞來昔布的方法,其特征是,包括以下步驟:

          1)在乙二胺存在下,將對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯混合,無需其他溶劑,在40℃-80℃反應至反應完全,得到中間體DO的反應液;

          2)將上述反應液加入醇類溶劑,再加入對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽,然后加入無機酸調節pH值至3-6,控制料液溫度為50℃-80℃反應至反應完全;反應完畢后加入水,降溫至10-30℃析晶,抽濾得到塞來昔布粗品;

          3)塞來昔布粗品甲醇溶解,然后將料液滴加入水中,滴加過程控制料液溫度為40-50℃,滴畢降溫至10-30℃析晶,抽濾得到塞來昔布成品。

          反應路線如下:

          其中,

          步驟1)中對甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯、乙二胺的摩爾比為1:(1-5):(1-3),優先選1:(1.2-1.5):(1.5-2.0)。

          步驟1)的反應溫度優選55-65℃,反應時間優選為2-3小時。

          步驟2)中醇類溶劑可為甲醇、乙醇、異丙醇等,優先選甲醇。

          步驟2)中調節pH的無機酸為鹽酸、硫酸或者磷酸等常規無機酸,優選調節料液pH=3.0-3.5。

          步驟2)的反應溫度優選60℃-65℃,反應時間優選為3-4小時。

          步驟2)對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽與對甲基苯乙酮的摩爾比為0.95-1.1:1,優選1:1。醇類溶劑與對甲基苯乙酮的體積比為10-20:1,優選13-17:1。

          本發明與現有技術相比具有的優勢為:

          1、中間體DO制備無需采用溶劑,使用堿性較弱的乙二胺替代現常用的醇鈉等強堿,反應更緩和,副產物較少;

          2、精制采用反滴加的方式將料液滴入水中,除雜效果相比正向加入更優,產品質量更穩定;

          3、采用了“一鍋煮”的方法,減少了中間環節的提純和處理過程,簡化了工藝操作,減少了溶媒使用量和污水排放量,降低了生產成本,實現了節能降耗,減輕了對環境的影響。

          4、利用本工藝制出來的產品總收率大于85%,經HPLC檢測純度≥99.90%。本發明所述方法操作簡單,收率高,純度高,有利于工業大規模生產。

          具體實施方式

          以下通過特定的具體實例說明本發明的實施方式,本領域技術人員可由本說明書所揭露的內容輕易地了解本發明的其他優點與功效。本發明還可以通過另外不同的具體實施方式加以實施或應用,本說明書中的各項細節也可以基于不同觀點與應用,在沒有背離本發明的精神下進行各種修飾或改變。

          須知,下列實施例中未具體注明的工藝設備或裝置均采用本領域內的常規設備或裝置;所有壓力值和范圍都是指絕對壓力。

          此外應理解,本發明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟,除非另有說明;還應理解,本發明中提到的一個或多個設備/裝置之間的組合連接關系并不排斥在所述組合設備/裝置前后還可以存在其他設備/裝置或在這些明確提到的兩個設備/裝置之間還可以插入其他設備/裝置,除非另有說明。而且,除非另有說明,各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具,而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發明可實施的范圍,其相對關系的改變或調整,在無實質變更技術內容的情況下,當亦視為本發明可實施的范疇。

          實施例1

          1)中間體I的制備

          在1000ml三口瓶中加入34.6ml(291mmol)三氟乙酸乙酯,26.7ml(400mmol)乙二胺,攪拌5-10分鐘,然后加入30ml(224mmol)對甲基苯乙酮,升溫至60℃反應2.5小時,然后TLC點板檢測對甲基苯乙酮反應完全,得到中間體DO。

          2)塞來昔布粗品的制備

          將上步反應液中加入500ml甲醇,加入50.1g(224mmol)對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽,加入濃鹽酸(濃度為37.5%)調節pH值為3.4,料液升溫至65℃保溫反應3.5小時;反應完畢,加入530ml純化水,降溫至20℃,保溫1.5小時后析晶,抽濾。得到塞來昔布粗品77.65g,純度為99.5%,收率為90.9%。

          3)塞來昔布成品的制備

          在1000ml的三口瓶中加入40.0g(105mmol)塞來昔布粗品,加入250ml甲醇,攪拌升溫至60℃溶解,料液溶清后加入1g活性炭脫色,過濾;向另外一個三口瓶中加入300ml純化水,升溫至40-50℃,將脫色后的料液滴加至水中,滴加過程控制料液溫度在43.5℃,降溫至25.6℃析晶,保溫1.5小時后,抽濾,得塞來昔布38.1g,純度99.96%,收率為95.2%。

          總收率為86.5%。

          實施例2

          1)中間體I的制備

          在1000ml三口瓶中加入35.6ml(300mmol)三氟乙酸乙酯,27ml(405mmol)乙二胺,攪拌5-10分鐘,然后加入30ml(224mmol)對甲基苯乙酮,升溫至65℃反應2小時,然后TLC點板檢測對甲基苯乙酮反應完全,得到中間體DO。

          2)塞來昔布粗品的制備

          將上步反應液中加入450ml甲醇,加入50.0g(223mmol)對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽,加入濃鹽酸(濃度為37.5%)調節pH值為3.3,料液升溫至60℃保溫反應4小時,反應完畢,加入500ml純化水,降溫至20℃,保溫1.5小時后析晶,抽濾。得到塞來昔布粗品76.8g,純度為99.6%,收率為89.9%。

          3)塞來昔布成品的制備

          在1000ml的三口瓶中加入40.0g(105mmol)塞來昔布粗品,加入250ml甲醇,攪拌升溫至60℃溶解,料液溶清后加入1g活性炭脫色,過濾,向另外一個三口瓶中加入330ml純化水,升溫至40-50℃,將脫色后的料液滴加至水中,滴加過程控制料液溫度在43.0℃,降溫至25.0℃析晶,保溫2小時后抽濾,得塞來昔布38.5g,純度99.95%,收率為96.4%。

          總收率為86.6%。

          實施例3

          1)中間體I的制備

          在1000ml三口瓶中加入340ml(286mmol)三氟乙酸乙酯,26.7ml(400mmol)乙二胺,攪拌5-10分鐘,然后加入30ml(224mmol)對甲基苯乙酮,升溫至60℃反應2.5小時,然后TLC點板檢測對甲基苯乙酮反應完全,得到中間體DO。

          2)塞來昔布粗品的制備

          將上步反應液中加入500ml異丙醇,加入49g(21.9mmol)對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽,加入濃硫酸(98%)調節pH值為3.4,料液升溫至65℃保溫反應3.5小時,反應完畢,加入550ml純化水,降溫至20℃,保溫1.5小時析晶,抽濾。得到塞來昔布粗品75.5g,純度為99.5%,收率為88.4%。

          3)塞來昔布成品的制備

          在1000ml的三口瓶中加入40.0g(105mmol)塞來昔布粗品,加入250ml甲醇,攪拌升溫至60℃溶解,料液溶清后加入1g活性炭脫色,過濾,在向另外一個三口瓶中加入300ml純化水,升溫至40-50℃,將脫色后的料液滴加至水中,滴加過程控制料液溫度在45.6℃,降溫至25.6℃析晶,保溫1.5小時后抽濾,得塞來昔布38.7g,純度99.97%,收率為96.8%。

          總收率為85.5%。

          以上的實施例是為了說明本發明公開的實施方案,并不能理解為對本發明的限制。此外,本文所列出的各種修改以及發明中方法、組合物的變化,在不脫離本發明的范圍和精神的前提下對本領域內的技術人員來說是顯而易見的。雖然已結合本發明的多種具體優選實施例對本發明進行了具體的描述,但應當理解,本發明不應僅限于這些具體實施例。事實上,各種如上所述的對本領域內的技術人員來說顯而易見的修改來獲取發明都應包括在本發明的范圍內。

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