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        1. 含吲唑的查爾酮類衍生物及其應用的制作方法

          文檔序號:15511015發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明屬醫藥領域,具體涉及具有通式Ⅰ結構的新型含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥和它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物在制藥,特別是制備抗腫瘤藥物中的應用。



          背景技術:

          癌癥是威脅人類生命健康的重大疾病。2015年全球有880萬人死于癌癥,約占全球死亡人數的六分之一。預計在未來20年將達到每年2200萬例,同期癌癥死亡人數也飆升至1300萬。惡性腫瘤的治療是一個世界性的難題,極大危害人類的生命健康。抗腫瘤新藥研發被列為我國重大新藥創制科技專項指南中十大疾病藥物研究之首。因此,對癌癥的治療顯得尤其緊迫。查爾酮是一類以二芳基取代的α,β-不飽和酮為基本骨架的化合物,其分子結構獨特,含有多個反應中心,使其具有作為氫鍵受體、親電性、親脂性并且整個分子表現出適當柔性等特征,可以與多種受體結合,從而表現出廣泛的生物活性,是一類非常重要的有機合成及藥物合成中間體。從天然產物中提取分離以及通過化學、生物等方法合成的查爾酮類化合物,表現出抗腫瘤、抗寄生蟲、抗病毒、抗菌、抗炎、抗血小板凝集等多種藥理學性質。已有研究表明查爾酮類化合物對腫瘤發生、發展的多個階段均有顯著作用,包括抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞分化和凋亡以及抑制腫瘤的發生和轉移等。因此,查爾酮類化合物的研究與開發已成為藥物化學的一個熱點研究領域。另一方面,吲唑類衍生物是一類重要的雜環化合物,具有廣泛的生物活性,尤其是在抗腫瘤藥物方面的應用,目前已經有多種含有吲唑結構單元的抗腫瘤藥物上市或進入不同階段的臨床研究階段,比如:Axitinib,Linifanib和Pictilisib(Fig.1)等,吲唑衍生物已成為藥學領域科研工作者研究的熱點。



          技術實現要素:

          本發明在現有技術基礎上,將具有抗腫瘤活性的查爾酮和吲唑兩個結構單元拼接到一個分子中,設計并合成了一系列新的含有含吲唑的查爾酮類化合物。經過體外活性篩選,表明該類化合物具有顯著的抗腫瘤活性。

          本發明涉及通式(Ⅰ)所示的含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥,

          其中:

          R1和R2相同或不同,分別獨立地選自氫、C1-C10烷基、C3-C7環烷基、任選被1-3個相同或不同的R3取代的C1-C10烷基、或任選被1-3個相同或不同的R3取代的C3-C7環烷基。

          或,R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基,所述雜環基除了與R1和R2連接的氮原子外,任選含有1-3個選自N、O和S的雜原子、和/或任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵、和/或任選被1-3個相同或不同的R3取代。

          R3為C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧基、或酯基。

          Ar為6-10元芳基或5-10元雜芳基,其中,所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子,并且Ar任選被1-5個相同或不同的R4取代。

          R4為氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羥基取代或氨基取代或鹵代的C1-C6烷基、被羥基取代或氨基取代或鹵代的C1-C6烷氧基、被單或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、酯基、游離的或成鹽的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、或被單或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。

          進一步的,上述的含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥,

          R1和R2相同或不同,分別獨立地選自氫、C1-C4烷基、C3-C7環烷基,任選被1-3個相同或不同的R3取代的C1-C4烷基、或任選被1-3個相同或不同的R3取代的C3-C7環烷基。

          或,R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環基,所述雜環基除了與R1和R2連接的氮原子外,任選含有1-3個選自N、O和S的雜原子、和/或任選包括1或2個碳碳雙鍵或叁鍵、和/或任選被1-3個相同或不同的R3取代。

          R3為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基、或氰基。

          Ar為苯基、萘基、或5-10元雜芳基,其中,所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子,并且Ar任選被1-3個相同或不同的R4取代。

          R4為氫、羥基、鹵素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被鹵代的C1-C6烷基、被鹵代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰氨基、酯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基,或被單或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。

          進一步的,上述的含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥,

          R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-6元雜環基,所述雜環基除了與R1和R2連接的氮原子外,任選含有1-3個選自N、O和S的雜原子、和/或任選被1-3個相同或不同的R3取代。

          R3為C1-C4烷基、或鹵素。

          Ar為苯基、或5-6元雜芳基,其中,所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子,并且Ar任選被1-3個相同或不同的R4取代。

          R4為氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、酯基、或甲磺酰基。

          進一步的,上述的含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥,

          R1和R2與和它們所連接的氮原子一起形成4-嗎啉基、或4-甲基-1-哌嗪基。

          Ar為苯基、吡啶基、或噻吩,并且Ar任選被1-3個相同或不同的R4取代。

          R4為氫、鹵素、羥基、硝基、甲基、或甲氧基。

          進一步的,上述的含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥,具有如下結構式:

          化合物19

          一種藥用組合物,包含上述的含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學上可接受的賦形劑。

          上述的含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥或藥物組合物在制備治療和/或預防增生性疾病藥物中的應用。

          上述的含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥或藥物組合物在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的應用。

          上述的含吲唑的查爾酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥或藥物組合物在制備治療和/或預防胃癌和肺癌藥物中的應用。

          按照本發明所屬領域的一些通常方法,本發明中上式(Ⅰ)所示的含吲唑的查爾酮類衍生物可以與酸生成藥學上可接受的鹽。可藥用加成鹽包括無機酸和有機酸加成鹽,與下列酸加成的鹽是特別優選的:甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等。

          此外,本發明還包括本發明衍生物的前藥。本發明衍生物的前藥是通式(Ⅰ)的衍生物,它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性,但是在給藥后,在生理條件下(例如通過代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。

          本發明中,“鹵素”是指氟、氯、溴或碘代;“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基;“環烷基”是指取代或未取代的環烷基;“芳基”是指單環或多環的碳原子芳香環系,如苯基、萘基等;“雜芳基”是指含有一個或多個選自N、O、S雜原子的單環或多環的環狀體系,環狀體系是芳香性的,如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、異噁唑基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等;“雜環基”是指含有一個或多個選自N、O、S的雜原子的單環或多環的環狀體系,如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。

          通過體外抑制人胃癌細胞MKN45和人肺腺癌細胞A549活性試驗,本發明化合物對人胃癌細胞和肺癌細胞具有顯著抑制作用,特別用于制備治療和/或預防胃癌和肺癌的藥物。

          具體實施方式

          下文中提供的實施例和制備例進一步闡明和舉例說明本發明化合物及其制備方法。應當理解,下述實例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發明的范圍。

          下面的合成路線描述了本發明的式Ⅰ衍生物的制備,所有的原料都是通過以下合成路線中描述的方式、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備的或者可商購。本發明的全部最終衍生物都是通過以下合成路線中描述的方法或通過與其類似的方法制備的,這些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。路線中所有化合物的取代基R1、R2、Ar如權利要求中所定義。合成路線如下:

          以下實施例旨在闡述而不是限制本發明的范圍。化合物的核磁共振氫譜用Bruker ARX-600測定,質譜用Agilent 6460QQQ測定;所用試劑均為分析純或化學純。

          制備通法

          步驟A 2-氟-6-嗎啉基苯甲腈(a)

          取一個500mL茄形瓶,加入2,6-二氟苯腈20.0g,無水碳酸鉀40.0g及二甲亞砜200mL,升溫至90℃,攪拌下緩慢滴入嗎啉13.20g,TLC檢測反應進程,反應完畢后將反應液自然冷卻至室溫,倒入攪拌中的冰水溶液中,析出白色固體粉末18.0g,即為2-氟-6-嗎啉基苯甲腈(a)。IR(KBr,cm-1):3096,2950,2879,2869,2226,1605,1567,1474,1460,1230,1114.

          步驟B 3-氨基-4-嗎琳基-1H-吲唑(b)

          取一個500mL茄形瓶,加入2-氟-6-嗎啉基苯甲腈(a)30.0g,N-甲基吡咯烷酮40mL,溶解后升溫至70℃,在攪拌下滴入80%水合肼100mL,攪拌反應2天,TLC檢測原料消耗完全,冷卻至室溫,將反應液倒入攪拌中的冰水溶液,析出大量固體,過濾,濾餅水洗至濾液呈中性,濾餅干燥后得到白色固體28.8g,即為3-氨基-4-嗎琳基-1H-吲唑(b)。IR(KBr,cm-1):3475,337,3272,2950,2854,2836,1603,1526,1509,1452,1236,1108;1H NMR(CDCl3):δ7.25(m,1H,J=5.7Hz,Ph-H),6.7(d,1H,J=4.2Hz),6.6(d,1H,J=3.6Hz),5.5(s,2H),3.9(m,4H),3.1(m,4H).

          步驟C查爾酮-4-甲酸(c)

          取一個250mL茄形瓶,加入對醛基苯甲酸3.0g,苯乙酮2.5g,甲醇150mL,攪拌使之溶解,攪拌下加入1.0mol/L的氫氧化鈉溶液40mL,室溫攪拌反應12h,向反應液中加入水100mL,用1.0mol/L鹽酸調節至pH為酸性,析出大量固體,過濾,濾餅水洗至濾液呈中性,干燥的白色固體粉末,即為查爾酮-4-甲酸(c),ESI-MS[M-H]-(m/z):351.3。

          步驟D含吲唑的查爾酮類化合物的合成通法

          在反應瓶中加入3-氨基-4-嗎琳基-1H-吲唑(b)1.00mmol,查爾酮-4-甲酸(c)1.20mmol,HATU 1.20mmol,三乙胺1.20mmol,15ml DMF,室溫攪拌過夜,反應完畢。反應液倒入100mL 20%的碳酸鉀水溶液,分別用50mL二氯甲烷萃取三次,合并有機相,有機相用20%的碳酸鉀水溶液洗滌三次,飽和食鹽水洗滌有機層兩次,分出有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾,減壓蒸去二氯甲烷,乙醇打漿得產物。

          按照制備通法,分別制得實施例1–19化合物(見表1)。

          表1:

          體外抗腫瘤細胞活性

          對按照本發明的通式Ⅰ的部分含吲唑的查爾酮類衍生物進行了體外抑制人胃癌細胞MKN45和人肺腺癌細胞A549活性篩選。

          (1)細胞復蘇并傳代2-3次穩定后,用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其從培養瓶底部消化下來。將細胞消化液倒入離心管中后,之后加入培養液以終止消化。將離心管在800r/min下離心10min,棄去上清液后加入5mL培養液,吹打混勻細胞,吸取10μL細胞混懸液加入細胞計數板中計數,調整細胞濃度為104個/孔。96孔板中除A1孔為空白孔不加細胞外,其余皆加入100μL細胞混懸液。將96孔板放入培養箱中培養24h。

          (2)用50μL二甲基亞砜溶解受試樣品,然后加入適量培養液,使樣品溶解成2mg/mL藥液,然后在24孔板中將樣品稀釋為20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。

          每個濃度加入3孔,其中周圍兩行兩列細胞長勢受環境影響較大,只和為空白細胞孔使用。將96孔板放入培養箱中培養72h。

          (3)將96孔板中帶藥培養液棄去,用磷酸緩沖溶液(PBS)將細胞沖洗兩遍,在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培養箱中4h后,棄去MTT溶液,加入二甲基亞砜100μL。在磁力振蕩器上振蕩使存活細胞與MTT反應產物甲臜充分溶解,放入酶標儀中測定結果。通過Bliss法可求出藥物IC50值。

          以索拉菲尼為陽性對照,人胃癌細胞MKN45和人肺腺癌細胞A549結果見表二。

          表2

          從表2試驗結果可以清楚地看出,本發明所要保護的通式Ⅰ的化合物具有良好的體外抗腫瘤活性,相當或優于對照藥索拉菲尼。該類化合物具有良好的抗腫瘤藥物開發應用前景。以上詳細描述了本發明的優選實施方式,但是,本發明并不限于上述實施方式中的具體細節,在本發明的技術構思范圍內,可以對本發明的技術方案進行多種等同變換,為了避免不必要的重復,本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。凡在本發明的技術構思范圍內所做的任何修改、等同替換或改進等,均包含在本發明的保護范圍之內。

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