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        1. 采用五羰基鐵作為CO釋放源制備喹諾酮類化合物的方法與流程

          文檔序號:15511005發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明屬于喹諾酮類化合物的合成技術領域,具體涉及一種以Fe(CO)5作為一氧化碳(CO)釋放源,2-碘苯胺類化合物作為反應底物,在不需要添加任何配體的條件下,以醋酸鈀為催化劑、磷酸鉀和哌嗪為堿,在溫和條件下合成喹諾酮類化合物的方法。



          背景技術:

          喹諾酮類化合物是一種很重要的雜環化合物,具有廣泛的生物活性以及藥用價值,如:抗瘧疾、抗病毒、抗炎、抗癌等,其母核結構在藥物合成研究中被認為是一種核心的結構,在有機合成中具有重要意義。因此在有機合成領域和制藥領域引起廣泛的關注。

          合成這種化合物的方法有多種,鈀催化羰基化方法是便捷高效的方法。早期通常使用CO氣體作為羰基源,二乙胺為堿,在鈀和配體存在下催化2-碘苯胺類化合物和端炔來制備喹諾酮類化合物,反應通常需要高溫高壓條件,成本較高,反應時間較長。因此尋找一種條件溫和、安全高效的合成方法是有必要的。



          技術實現要素:

          本發明所要解決的技術問題在于克服現有喹諾酮類化合物制備方法存在的缺點,提供一種改變CO來源,無需添加配體、反應條件溫和、反應時間短、反應產物單一、安全高效、產率高的喹諾酮類化合物的制備方法。

          解決上述技術問題所采用的技術方案是:以乙腈為溶劑,將2-碘苯胺類化合物與端炔、五羰基鐵在醋酸鈀和堿作用下,20~60℃反應8~10小時,得到喹諾酮類化合物。

          上述的2-碘苯酚類化合物為式中R1、R2、R3、R4各自獨立的代表H、F、CH3中任意一種,優選R1、R4代表H,R2、R3各自獨立的代表CH3或F。

          上述的端炔為式中R′代表苯基、C1~C5烷基取代苯基、C1~C2烷氧基取代苯基、C5~C8烷基、2-噻吩基、鹵代苯基中任意一種,優選R′代表苯基、對甲氧基苯基、對甲基苯基、對乙基苯基、對戊基苯基、戊基、3-甲基苯基、2-噻吩基、間氟苯基中任意一種。

          上述的堿為磷酸鉀、三乙胺、碳酸鉀中任意一種和哌嗪的混合物。

          上述制備方法中,優選2-碘苯胺類化合物與端炔的摩爾比為1:1.2~2.0,五羰基鐵的加入量是2-碘苯胺類化合物摩爾量的20%~60%,醋酸鈀的加入量是2-碘苯胺類化合物摩爾量的1%~10%,磷酸鉀或三乙胺或碳酸鉀的加入量是2-碘苯胺類化合物摩爾量的2.0~4.0倍,哌嗪的加入量是2-碘苯胺類化合物摩爾量的1.0~2.0倍。

          本發明以五羰基鐵作為CO釋放源,在醋酸鈀為催化劑、磷酸鉀和哌嗪為堿條件下,使2-碘苯胺類化合物與端炔發生偶聯反應生成喹諾酮類化合物。相對于直接以CO氣體為羰基供給源,本發明以五羰基鐵作為CO釋放源,操作簡便、毒性比較小,易于控制,克服了CO氣體毒性比較大、儲存不方便、反應需要一定壓力對設備要求比較高的缺點。另外,本發明無需添加配體,所用催化劑對空氣和水穩定,反應條件溫和、反應時間短、原子經濟性高、后處理簡單且目標產物收率高,適合工業化生產。

          具體實施方式

          下面結合實施例對本發明進一步詳細說明,但本發明所要保護的范圍不僅限于這些實施例。

          實施例1

          制備結構式如下的2-苯基喹啉-1H-4-酮

          將0.1095g(0.5mmol)2-碘苯胺、66μL(0.60mmol)苯乙炔、0.0056g(0.025 mmol)醋酸鈀、磷酸鉀0.3184g(1.5mmol)、0.0431g(0.5mmol)哌嗪和34μL (0.25mmol)五羰基鐵、3mL無水乙腈加入史萊克管,在50℃下攪拌反應10小時,停止反應,自然降至室溫,柱色譜分離,得到固體2-苯基喹啉-1H-4-酮,其收率為86%,結構表征數據為:1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),8.11(dd,J=8.0, 0.9Hz,1H),7.87–7.82(m,2H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.71–7.65(m,1H),7.60(dd,J =4.9,1.5Hz,3H),7.35(t,J=7.4Hz,1H),6.34(s,1H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ 176.93,150.14,140.61,134.25,131.76,130.39,128.96,127.38,124.78,124.67,123.29, 118.85,107.25.

          實施例2

          制備結構式如下的2-(4-甲氧基苯基)喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的苯乙炔用等摩爾4-甲氧基苯乙炔替換,其他步驟與實施例 1相同,得到固體2-(4-甲氧基苯基)喹啉-1H-4-酮,其收率為81%,結構表征數據為:1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),7.79(dd,J=25.1, 8.3Hz,3H),7.65(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.4Hz,1H),7.13(d,J=8.6Hz,2H), 6.31(s,1H),3.85(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ176.83,161.03,149.68,140.51, 131.59,128.80,126.26,124.77,124.64,123.06,118.60,114.37,106.47,55.42.

          實施例3

          制備結構式如下的2-(4-甲基苯基)喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的苯乙炔用等摩爾4-甲基苯乙炔替換,其他步驟與實施例1 相同,得到固體2-(4-甲基苯基)喹啉-1H-4-酮,其收率為84%,結構表征數據為:1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),8.10(d,J=7.5Hz,1H),7.81–7.61(m,4H), 7.44–7.27(m,3H),6.32(s,1H),2.40(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ176.90, 149.88,140.50,140.31,131.69,131.28,129.51,127.20,124.85,124.68,123.13,118.64, 106.91,20.86.

          實施例4

          制備結構式如下的2-(4-乙基苯基)喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的苯乙炔用等摩爾4-乙基苯乙炔替換,其他步驟與實施例1 相同,得到固體2-(4-乙基苯基)喹啉-1H-4-酮,其收率為80%,結構表征數據為:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.69(t,J=7.7Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H), 6.81(s,1H),2.73(q,J=7.6Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,4H);13C NMR(101MHz, CDCl3)δ178.61,163.80,156.41,148.62,133.78,129.33,128.72,126.50,125.83,125.26, 124.15,118.19,107.17,28.97,15.37.

          實施例5

          制備結構式如下的2-(4-戊基苯基)喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的苯乙炔用等摩爾4-戊基苯乙炔替換,其他步驟與實施例1 相同,得到固體2-(4-戊基苯基)喹啉-1H-4-酮,其收率為85%,結構表征數據為:1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.71(dt,J=14.7,9.1 Hz,4H),7.48–7.26(m,3H),6.33(s,1H),2.66(t,J=7.3Hz,2H),1.69–1.54(m,2H), 1.32(dd,J=11.7,5.2Hz,4H),0.87(t,J=6.6Hz,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ 176.90,150.03,145.11,142.04,140.53,131.68,128.88,127.27,124.83,124.68,123.15, 118.67,106.94,34.80,30.79,30.40,21.90,13.88.

          實施例6

          制備結構式如下的2-(2-噻吩基)喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的苯乙炔用等摩爾2-乙炔基噻吩替換,其他步驟與實施例1 相同,得到固體2-(2-噻吩基)喹啉-1H-4-酮,其收率為84%,結構表征數據為:1H NMR (600MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),8.10(d,J=7.0Hz,1H),8.01–7.59(m,4H),7.33(d, J=36.4Hz,2H),6.35(s,1H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ176.78,143.51,140.38, 136.17,131.90,129.56,128.52,128.17,124.63,123.41,118.58,106.14.

          實施例7

          制備結構式如下的2-戊基喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的苯乙炔用等摩爾1-庚炔替換,其他步驟與實施例1相同,得到固體2-戊基喹啉-1H-4-酮,其收率為45%,結構表征數據為:1H NMR(600MHz, DMSO)δ11.48(s,1H),8.04(d,J=7.9Hz,1H),7.61(t,J=7.1Hz,1H),7.53(d,J=8.2 Hz,1H),7.27(t,J=7.4Hz,1H),5.92(s,1H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),1.72–1.62(m,2H), 1.32(d,J=3.3Hz,5H),0.88(t,J=6.8Hz,4H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ177.58, 154.01,140.63,131.88,125.23,125.13,123.17,118.33,108.10,33.68,31.17,28.48,22.29, 14.31.

          實施例8

          制備結構式如下的6-甲基-2-苯基喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的2-碘苯胺用等摩爾4-甲基-2-碘苯胺替換,其他步驟與實施例1相同,得到固體6-甲基-2-苯基喹啉-1H-4-酮,其收率為82%,結構表征數據為:1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=3.2Hz, 2H),7.56(d,J=25.3Hz,4H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),6.29(s,1H),2.44(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ176.82,149.75,141.83,140.68,134.28,130.33,128.95, 127.34,124.90,124.71,122.91,117.96,107.23,21.37.

          實施例9

          制備結構式如下的6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的2-碘苯胺用等摩爾4-甲基-2-碘苯胺替換,苯乙炔用等摩爾 4-甲氧基苯乙炔替換,其他步驟與實施例1相同,得到6-甲基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉 -1H-4-酮,其收率為90%,結構表征數據為:1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.48(s, 1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.53(s,1H),7.13(t,J=8.8Hz, 3H),6.25(s,1H),3.84(s,3H),2.43(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ176.78, 160.99,149.46,141.71,140.64,128.76,126.25,124.77,124.66,122.77,117.88,114.38, 106.37,55.45,21.38.

          實施例10

          制備結構式如下的6-甲基-2-(3-甲基苯基)喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的2-碘苯胺用等摩爾4-甲基-2-碘苯胺替換,苯乙炔用等摩爾 3-甲基苯乙炔替換,其他步驟與實施例1相同,得到固體6-甲基-2-(3-甲基苯基)喹啉 -1H-4-酮,其收率為91%,結構表征數據為:1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.56(s, 1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.60(dd,J=29.9,23.4Hz,3H),7.48–7.33(m,2H),7.16 (d,J=7.5Hz,1H),6.28(s,1H),2.43(d,J=10.0Hz,6H);13C NMR(151MHz,DMSO) δ176.80,149.85,141.78,140.67,138.31,134.24,130.94,128.86,127.79,124.86,124.70, 124.46,122.91,117.94,107.15,21.38,20.96.

          實施例11

          制備結構式如下的6-甲基-2-間氟苯基喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的2-碘苯胺用等摩爾4-甲基-2-碘苯胺替換,苯乙炔用等摩爾 3-氟苯乙炔替換,其他步驟與實施例1相同,得到固體6-甲基-2-間氟苯基喹啉-1H-4- 酮,其收率為70%,結構表征數據為:1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.61(s,1H),8.00 (d,J=7.9Hz,1H),7.80–7.57(m,3H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H), 6.35(s,1H),2.45(s,3H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ176.87,163.00,161.38,148.26, 142.04,140.61,136.48,131.10(d,J=8.3Hz),124.89(d,J=58.2Hz),123.58,122.92, 117.99,117.14(d,J=20.8Hz),114.33(d,J=23.4Hz),107.54,21.37.

          實施例12

          制備結構式如下的7-氟-2-苯基喹啉-1H-4-酮

          在實施例1中,所用的2-碘苯胺用等摩爾5-氟-2-碘苯胺替換,其他步驟與實施例 1相同,得到固體7-氟-2-苯基喹啉-1H-4-酮,其收率為75%,結構表征數據為:1H NMR (600MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.16(dd,J=8.7,6.6Hz,1H),7.84(s,2H),7.66– 7.44(m,4H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),6.36(s,1H);13C NMR(151MHz,DMSO)δ 176.25,164.44,162.89,150.47,133.96,130.54,129.02,127.99(d,J=5.3Hz),127.29, 121.83,111.98(d,J=16.9Hz),107.50,103.78(d,J=15.6Hz)。

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