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        1. 2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類化合物及其應用的制作方法

          文檔序號:15511008發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明涉及醫藥技術領域,確切地說它是具有抗真菌活性的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物及其應用。



          背景技術:

          真菌病是多發、難治的病癥。近年來,真菌感染的發病率和死亡率均呈逐年上升的趨勢,而臨床上使用的抗真菌藥物卻相對匱乏,唑類抗真菌藥物仍是首選,這類抗真菌藥雖然有一定療效,但因其毒副作用明顯,且對深部真菌的感染療效較差,使其臨床應用受到限制。因此,研發高效、低毒、具有新的作用機制且結構新穎的抗真菌藥物仍是一項十分有意義的工作。

          天然黃酮(二氫黃酮)類化合物,是植物體多酚類化合物的代謝產物,其基本結構是2-苯基色原酮,包括兩個苯環和通過雜環吡喃環相連。黃酮類化合物種類繁多,結構復雜,具有多種藥用功能,如抗氧化、抗衰老、抗炎、抗腫瘤、抗過敏以及在改善血管循環,防治血管疾病方面都有良好的生物活性。近年來,有大量文獻報道了具有抗真菌活性的該類化合物。本課題組在前期研究中,基于黃酮類化合物的結構特征,利用藥物設計的拼合原理,設計并合成了一系列具有較好體外抗真菌活性的苯并噻喃4-酮(硫色滿酮)縮氨基脲類化合物。



          技術實現要素:

          本發明的目的是提供一種新穎的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物,其制備方法及其作為抗真菌劑的應用,所述的衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物對臨床上常見的致病真菌有較強的殺滅作用,并有望克服目前臨床上廣泛使用的唑類抗真菌藥的毒副作用大、易產生耐藥性等缺陷。

          本發明通過如下技術方案實現:

          本發明提供了具有通式(I)結構的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物:

          其中:

          R1為H原子,鹵素,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,硝基,氰基,鹵代C1-C6烷基;

          R2,R3為H原子,鹵素,氰基,硝基,鹵代C1~C6烷基,C1~C6烷基,C1~C6烷氧基,C6~C10芳基,C4~C6芳雜環基;R2,R3可以相同,也可以不同;

          Ar為取代或未取代的C6~C10芳基,C4~C6芳雜環基,所述取代基為鹵素、氰基、硝基、鹵代C1~C6烷基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基;

          本發明優選通式(I)結構的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物:

          其中:

          R1為H原子,鹵素,C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,硝基,氰基,鹵代C1-C4烷基;

          R2,R3為H原子,鹵素,氰基,硝基,鹵代C1~C4烷基,C1~C4烷基,C1~C4烷氧基,C6~C10芳基,C4~C6芳雜環基;R2,R3可以相同,也可以不同;

          Ar為取代或未取代的C6~C10芳基,C4~C6芳雜環基,所述取代基為鹵素、氰基、硝基、鹵代C1~C4烷基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;

          本發明優選通式(I)結構的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物:

          其中:

          R1為H原子,鹵素,C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,硝基,氰基,鹵代C1-C4烷基;

          R2,R3為H原子,鹵素,氰基,硝基,鹵代C1~C4烷基,C1~C4烷基,C1~C4烷氧基,C6~C10芳基,C4~C6芳雜環基;R2,R3可以相同,也可以不同;

          Ar為取代或未取代的苯基,呋喃基,噻吩基,所述取代基為鹵素、氰基、硝基、鹵代C1~C4烷基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;

          本發明優選通式(I)結構的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物:

          其中:

          R1=H原子,鹵素,硝基,氰基,三氟甲基,甲基,甲氧基;

          R2,R3=H原子,鹵素,氰基,硝基,三氟甲基,C1~C4烷基,C1~C4烷氧基;R2,R3可以相同,也可以不同;

          Ar=呋喃基,噻吩基,含有1~4個鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基等取代基的苯基;

          本發明優選通式(I)結構的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物:

          R1為H原子,鹵素,硝基,氰基,三氟甲基,甲基,甲氧基;

          R2,R3為H原子,鹵素,硝基,三氟甲基,甲基,甲氧基,R2,R3可以相同,也可以不同;

          Ar為噻吩基、1~4個鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基取代的苯基;

          優選的Ar為4-鹵代苯基,4-甲基苯基,4-三氟甲基苯基,4-甲氧基苯基,2,4-二氯苯基,3,5-二氯苯基,2,4-二甲基苯基,3,4-二甲基苯基;

          按照本發明,特別優選的上式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物選自:

          本發明所述的式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物可以與酸或堿形成藥學上可接受的鹽,尤其可以與羧酸形成藥學上可接受的羧酸鹽。

          實驗結果表明,本發明所述的式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物具有潛在的抗真菌作用,因此,它在臨床上可用作制備抗真菌劑。

          根據本發明的化合物可作為活性成分用于治療或預防真菌感染,本發明也提供治療或預防上述疾病的方法,包括給予患有或易患有此病的病人治療有效量本發明的化合物。

          本發明包括藥物組合物,該組合物含有上式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物作為活性成分。本發明的衍生物可以它們本身或作為包含本發明的衍生物與藥學上可接受的稀釋劑、輔助劑和/或載體混合的藥用組合物給藥,特別優選不含有可引起不利作用例如過敏反應的物質的組合物。

          當本發明的藥物組合物應用于臨床時,可將其配制成若干種劑型,其中含有藥學領域中常用的一些賦形劑;例如,口服制劑(如片劑,膠囊劑,錠劑,溶液或混懸液);可注射的制劑(如可注射的溶液或混懸液,或者是可注射的干燥粉末,在注射前加入注射用水可立即使用);局部制劑(例如軟膏或溶液)。

          用于本發明藥物組合物的載體是藥學領域中可得到的常見類型,包括:口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等;可注射制劑用的防腐劑、加溶劑、穩定劑等;局部制劑用的基質、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經口服或胃腸外方式(例如靜脈內、皮下、腹膜內或局部)給藥,如果某些藥物在胃部條件下是不穩定的,可將其配制成腸衣片劑。

          而且,上式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物用于患者的臨床劑量可以根據:活性成分在體內的治療功效和生物利用度、它們的代謝和排泄速率和患者的年齡、性別、疾病期來進行適當調整,不過成人的每日劑量一般應當為10-500mg,優選為50-300mg。因此,當本發明的藥物組合物被制成單位劑型時,考慮到上述有效劑量,每單位制劑應當含有10-500mg上式Ⅰ2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、光學異構體或多晶型物,優選為50-300mg。按照醫生或藥師的指導,這些制劑可以以一定間隔分若干次給藥(優選為一至六次)。

          下面合成路線描述了本發明的式Ⅰ化合物的制備,所有的原料都是通過這些合成路線中描述的方法、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備的或者可商購。本發明的全部最終化合物都是通過這些合成路線中描述的方法或通過與其類似的方法制備的,這些方法是有機化學領域普通技術人員熟知的。這些合成路線中應用的全部可變因數如下文的定義或如權利要求中的定義。

          按照本發明的式Ⅰ化合物,在下述的目標化合物合成路線中,取代基R1、R2、R3和Ar如前面所定義。

          以取代的鄰硝基苯乙酮為起始原料,經硝基還原得到鄰氨基苯乙酮(A1~A4),乙酰化后得乙酰基保護的鄰氨基苯乙酮(B1~B4),中間體B再與各種取代的苯甲醛(噻吩甲醛、呋喃甲醛)堿性條件下發生羥醛縮合反應后得中間體C1~C34,中間體C經鹽酸脫乙酰保護基后環合得到中間體D1~CD34,中間體D再與4-取代氨基脲在鹽酸乙醇中縮合得到本發明的目標化合物。

          具體實施方式:

          聯系如下實施例,將更好地理解本發明的化合物和它們的制備,這些實施例旨在闡述而

          不是限制本發明的范圍。

          實施例1:

          2-氨基苯乙酮(A1)的制備

          在250ml反應瓶中加入50ml水,50ml乙醇,8.00g(0.14mol)還原鐵粉,用NH4Cl調溶液pH=4,滴入2滴冰乙酸,升溫至55反應1h,加入5.00g(0.03mol)鄰硝基苯乙酮,升溫至80℃,回流反應3h,趁熱抽濾除去鐵泥,濾液以二氯甲烷萃取(30ml×3),合并有機相水洗至無色透明,有機相以無水硫酸鈉干燥,濾除干燥劑后減壓濃縮,得A1為淡黃色透明液體,得量3.44g,收率84.11%,mp:18℃~20℃,LC-MS(m/z):134.2[M-H]-

          實施例2:

          2-乙酰氨基苯乙酮(B1)的制備

          將4.05g(0.03mol)2-氨基苯乙酮(A1)溶于100ml二氯甲烷中,再加入5.3ml(0.04mol)三乙胺,于0℃~10℃攪拌下滴加3.5ml(0.05mol)乙酰氯,滴畢,升至室溫攪拌反應3h,加入100ml乙酸乙酯稀釋反應液,分出有機相,并水洗至有機層無色,再以30ml飽和食鹽水洗1次,有機相以無水硫酸鎂干燥,濾除干燥劑后減壓濃縮,得B1為白色固體,得量4.50g,收率84.7%,mp:80℃~82℃,LC-MS(m/z):176.8[M-H]-.

          2-乙酰胺基-4-氯苯乙酮(B2)的制備

          以2-氨基-4-氯苯乙酮為原料,參照B1的制法,制得2-乙酰胺基-5-氯苯乙酮(B2),類白色固體,收率69.2%,LC-MS(m/z):212.04[M+H]+

          2-乙酰胺基-4-甲基苯乙酮(B3)的制備

          以2-氨基-5-甲基苯乙酮為原料,參照B1的制法,制得2-乙酰胺基-5-甲基苯乙酮(B3),白色固體,收率70.6%,LC-MS(m/z):192.03[M+H]+

          2-乙酰胺基-4-甲氧基苯乙酮(B4)的制備

          以2-氨基-5-甲氧基苯乙酮為原料,參照B1的制法,制得2-乙酰胺基-5-甲氧基苯乙酮(B4),白色固體,收率70.6%,LC-MS(m/z):206.09。

          實施例3:

          (E)-N-[2-(3-苯基丙烯酰基)苯基]乙酰胺(C1)的制備

          將5.31g(0.03mol)2-乙酰氨基苯乙酮(B1)溶于100ml甲醇中,再加入3.18(0.03mol)苯甲醛,冰浴冷卻下,滴加30ml 5%的氫氧化鈉溶液,滴畢,于0℃反應8h,將反應液倒入250ml冰水中,析出大量淡黃色固體,抽濾,水洗濾餅,干燥,得C1為淡黃色固體,得量5.09g,收率64.4%,mp:159℃~161℃,LC-MS(m/z):265.31。

          分別以中間體B1~B4為原料,參照C1的制備方法,與各種芳香醛反應,制得中間體C2~C34,結果見表1。

          實施例4:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮(D1)的合成

          7.9g(0.03mol)(E)-N-[2-(3-苯基丙烯酰基)苯基]乙酰胺(C1)溶于80ml乙醇中,加入40ml 5%的鹽酸,回流反應8h,將反應液傾入200ml冰水中,用氨水調pH=9,析出大量白色固體,抽濾,乙醇重結晶,得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮(D1)為白色固體,得量4.75g,收率71.1%,mp:124℃~126℃,LC-MS(m/z):223.3。

          分別以中間體C2~C34為原料,參照D1的制備方法,制得中間體D2~D34,結果見表2。

          實施例5:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮(4-苯基)氨基脲(I01)的制備

          將0.11g(0.50mmol)2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮(D1)和0.09g(0.6mmol)4-苯基氨基脲加入30ml無水乙醇中,攪拌使之溶解,再加入0.05ml鹽酸,加熱至回流反應5h,有白色固體析出,趁熱抽濾,干燥后得I01為白色固體,得量0.11g,收率57.1%,mp:156-158℃。LC-MS(m/z):357.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.83(s,1H),8.11(m,1H),7.60(m,4H),7.42(m,2H),7.29(m,2H),7.12(m,2H),7.06(m,3H),6.49(s,1H),4.48-4.38(m,1H),3.13(dd,J=16.3,3.6Hz,1H),2.55(dd,J=16.2,3.4Hz,1H)。

          實施例6:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-氯苯基)]氨基脲(I02)的制備

          以中間體D1和4-(4-氯)苯基氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-氯苯基)]氨基脲(I02):白色固體,收率53.1%,LC-MS(m/z):391.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.89(s,1H),8.13(d,J=7.7Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.45(m,3H),7.11-7.04(m,3H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.72-6.62(m,1H),6.48(s,1H),4.44(dd,J=10.8,3.9Hz,1H),3.10(dd,J=16.3,3.6Hz,1H),2.57(dd,J=16.3,10.9Hz,1H)。

          實施例7:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-溴苯基)]氨基脲(I03)的制備

          以中間體D1和4-(4-溴)苯基氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-溴苯基)]氨基脲(I03):類白色固體,收率50.4%,LC-MS(m/z):435.3[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.90(s,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.88-7.76(m,2H),7.59-7.55(m,2H),7.43(m,4H),7.20-7.15(m,2H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.70-6.59(m,1H),6.43(s,1H),4.42(dd,J=10.4,3.9Hz,1H),3.11(dd,J=16.3,3.5Hz,1H),2.57(dd,J=16.3,10.7Hz,1H)。

          實施例8:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(I04)的制備

          以中間體D1和4-(4-甲基)苯基氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(I04):類白色固體,收率64.9%,LC-MS(m/z):371.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.74(s,1H),8.12(d,J=7.5,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.19-7.14(m,3H),6.78(d,J=7.9Hz,1H),6.73-6.65(m,2H),6.48(s,1H),4.40(dd,J=10.8,11.1Hz,1H),3.13(dd,J=16.2,3.6Hz,1H),2.56(dd,J=16.2,3.7Hz,1H),2.25(s,3H,)。

          實施例9:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(I05)的制備

          以中間體D1和4-(4-硝基)苯基氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(I05):白色固體,收率50.3%,LC-MS(m/z):402.4[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.89(s,1H),8.13(d,J=7.7Hz,1H),7.73-7.62(m,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.07(m,3H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.72-6.62(m,2H),6.49(s,1H),4.42(dd,J=10.8,3.9Hz,1H),3.10(dd,J=16.3,3.6Hz,1H),2.57(dd,J=16.3,10.9Hz,1H)。

          實施例10:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(I06)的制備

          以中間體D1和4-(4-三氟甲基)苯基氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(I06):白色固體,收率47.1%,LC-MS(m/z):425.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.89(s,1H),8.13(d,J=7.7Hz,1H),7.81-7.66(m,2H),7.61(m,2H),7.53-7.41(m,2H),7.21-7.14(m,3H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),6.69-6.63(m,2H),6.53(s,1H),4.48(dd,J=10.4,3.1Hz,1H),3.22(dd,J=16.4,4.2Hz,1H),2.53(dd,J=16.6,8.8Hz,1H)。

          實施例11:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(I07)的制備

          以中間體D1和4-(4-甲氧基)苯基氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(I07):白色固體,收率55.3%,LC-MS(m/z):387.5[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.77(s,1H),8.11(d,J=7.6,1H),7.66-7.60(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.22-7.14(m,3H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),6.69-6.61(m,2H),6.44(s,1H),4.43(dd,J=10.8,11.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.13(dd,J=16.2,3.6Hz,1H),2.56(dd,J=16.2,3.7Hz,1H)。

          實施例12:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(I08)的制備

          以中間體D1和4-(2,4-二氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(I08):白色固體,收率58.3%,LC-MS(m/z):485.3[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.17(s,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.62-7.57(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.19(m,2H),7.12(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),6.81(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),6.73-6.67(m,1H),6.56(s,1H),4.47(dd,J=10.8,3.6Hz,1H),3.12(dd,J=3.4Hz,1H),2.57(dd,J=16.2,11.2Hz,1H)。

          實施例13:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(I09)的制備

          以中間體D1和4-(2,4-二甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(I09):白色固體,收率61.7%,LC-MS(m/z):425.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.58(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.67(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.46(m,2H),7.22-7.12(m,3H),6.84(m,2H),6.69-6.65(m,1H),6.53(s,1H),4.47(dd,J=11.2,4.2Hz,1H),3.17(dd,J=16.8,3.6Hz,1H),2.55(dd,J=16.4,11.1Hz,1H),2.27(s,6H)。

          實施例14:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(I10)的制備

          以中間體D1和4-(3,5-二氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(I10):白色固體,收率54.3%,LC-MS(m/z):485.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.21(s,1H),8.18(d,J=7.5Hz,1H),7.86(d,J=1.7Hz,2H),7.68-7.58(m,2H),7.47(m,2H),7.21(t,J=1.9Hz,1H),7.18(m,2H),6.77(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),6.74-6.61(m,1H),6.55(s,1H),4.47(dd,J=10.9,3.8Hz,1H),3.13(dd,J=3.6Hz,1H),2.56(dd,J=16.4,11.0Hz,1H)。

          實施例15:

          2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(I11)的制備

          以中間體D1和4-(3,4-二甲基氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-苯基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(I11):白色固體,收率63.1%,LC-MS(m/z):425.6[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.52(s,1H),7.97-7.94(m,1H),7.66(s,1H),7.66-7.51(m,2H),7.51(d,J=8.6Hz,2H),7.19-7.11(m,2H),6.81-6.74(m,2H),6.71-6.67(m,2H),6.61(s,1H),4.52(dd,J=11.8,3.4Hz,1H),3.17(dd,J=16.4,3.3Hz,1H),2.55(dd,J=16.4,11.1Hz,1H),2.29(d,J=17.8Hz,6H)。

          實施例16:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮(4-苯基)氨基脲(I12)的制備

          以中間體D3和4-苯基氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮(4-苯基)氨基脲(I12):白色固體,收率61.2%,LC-MS(m/z):435.0[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.83(s,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.61(dd,J=20.6,8.0Hz,4H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.29(t,J=7.7Hz,2H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),7.00(t,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.67(t,J=7.4Hz,1H),6.49(s,1H),4.48-4.38(m,1H),3.11(dd,J=16.3Hz,3.6,1H),2.57(dd,J=16.2,3.4Hz,1H)。

          實施例17:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-氯苯基)]氨基脲(I13)的制備

          以中間體D3和4-(4-氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-氯苯基)]氨基脲(I13):白色固體,收率41.2%,LC-MS(m/z):493.1[M+Na]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.89(s,1H),8.13(d,J=7.7Hz,1H),7.73-7.62(m,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.16-7.07(m,3H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.7-6.62(m,1H),6.49(s,1H),4.42(dd,J=10.8,3.9Hz,1H),3.10(dd,J=16.3,3.6Hz,1H),2.57(dd,J=16.3,10.9Hz,1H)。

          實施例18:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-溴苯基)]氨基脲(I14)的制備

          以中間體D3和4-(4-溴苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-溴苯基)]氨基脲(I14):白色固體,收率57.1%,LC-MS(m/z):513.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.89(s,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.67-7.53(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.31-7.22(m,2H),6.91(m,2H),6.81-6.62(m,1H),6.54(s,1H),4.41(dd,J=10.1,3.6Hz,1H),3.22(dd,J=16.8,3.2Hz,1H),2.55(dd,J=16.6,10.8Hz,1H)。

          實施例19:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(I15)的制備

          以中間體D3和4-(4-甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(I15):白色固體,收率63.9%,LC-MS(m/z):449.4[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.74(s,1H),8.10(d,J=7.5Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.50-7.46(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.1-7.04(m,3H),6.79(d,J=7.9Hz,1H),6.71-6.63(m,1H),6.48(s,1H),4.42(dd,J=10.9,11.0Hz,1H),3.10(dd,J=16.3,3.6Hz,1H),2.56(dd,J=16.3,3.8Hz,1H),2.25(s,3H)。

          實施例20:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(I16)的制備

          以中間體D3和4-(4-硝基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(I16):白色固體,收率43.7%,LC-MS(m/z):480.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.89(s,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.61(d,J=8.2Hz,2H),7.45-7.36(m,2H),7.19-7.11(m,3H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.74-6.64(m,1H),6.49(s,1H),4.41(dd,J=10.2,3.8Hz,1H),3.14(dd,J=16.2,3.6Hz,1H),2.57(dd,J=16.4,10.8Hz,1H)。

          實施例21:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(I17)的制備

          以中間體D3和4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(I17):白色固體,收率45.8%,LC-MS(m/z):503.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.86(s,1H),8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.33(m,2H),7.11-7.04(m,3H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),6.74-6.63(m,1H),6.47(s,1H),4.43(dd,J=10.6,3.6Hz,1H),3.11(dd,J=16.0,3.8Hz,1H),2.58(dd,J=16.2,10.6Hz,1H)。

          實施例22:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(I18)的制備

          以中間體D3和4-(4-甲氧基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(I18):白色固體,收率60.7%,LC-MS(m/z):465.3[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.77(s,1H),8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.11-7.01(m,3H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.74-6.61(m,1H),6.48(s,1H),4.37(dd,J=11.4,3.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.00(dd,J=16.2,3.1Hz,1H),2.56(dd,J=16.4,11.3Hz,1H)。

          實施例23:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(I19)的制備

          以中間體D3和4-(2,4-二氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(I19):白色固體,收率45.7%,LC-MS(m/z):503.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.14(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,2H),7.66-7.51(m,2H),7.43-7.35(m,2H),7.19-7.10(m,1H),7.14(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.81(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),6.71-6.65(m,1H),6.55(s,1H),4.43(dd,J=10.9,3.9Hz,1H),3.12(dd,J=3.4Hz,1H),2.58(dd,J=16.4,11.0Hz,1H)。

          實施例24:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(I20)的制備

          以中間體D3和4-(2,4-二甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(I20):白色固體,收率51.2%,LC-MS(m/z):464.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.58(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.77-7.64(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.10-6.96(m,2H),6.72(t,J=8.2Hz,2H),6.59-6.43(m,1H),6.38(s,1H),4.78(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),3.16(dd,J=18.1,3.6Hz,1H),2.51(dd,J=16.2,11.6Hz,1H),2.28(d,J=18.6Hz,6H)。

          實施例25:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(I21)的制備

          以中間體D3和4-(3,5-二氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(I21):白色固體,收率53.2%,LC-MS(m/z):503.6[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),9.16(s,1H),8.18(d,J=7.5Hz,1H),7.86(d,J=1.7Hz,2H),7.62-7.57(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.19(t,J=1.9Hz,1H),7.12(m,1H),6.79(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),6.71-6.65(m,1H),6.52(s,1H),4.43(dd,J=10.9,3.9Hz,1H),3.12(dd,J=3.4Hz,1H),2.58(dd,J=16.4,11.0Hz,1H)。

          實施例26:

          2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(I22)的制備

          以中間體D3和4-(3,4-二甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-溴苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(I21):白色固體,收率44.0%,LC-MS(m/z):464.9[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.52(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.65(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.13-7.06(m,2H),6.81(t,J=7.1Hz,2H),6.68-6.63(m,1H),6.50(s,1H),4.44(dd,J=11.1,3.9Hz,1H),3.13(dd,J=16.4,3.3Hz,1H),2.56(dd,J=16.4,11.1Hz,1H),2.25(d,J=17.3Hz,6H)。

          實施例27:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮(4-苯基)氨基脲(I45)的制備

          以中間體D6和(4-苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮(4-苯基)氨基脲(I45):白色固體,收率39.7%,LC-MS(m/z):387.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.85(s,1H),8.13(d,J=7.1Hz,1H),7.65(d,J=7.0Hz,2H),7.42(d,J=7.5Hz,2H),7.30(d,J=6.5Hz,2H),7.11(d,J=6.5Hz,1H),7.06-6.92(m,3H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.68(t,J=6.5Hz,1H),6.40(s,1H),4.37(d,J=9.1Hz,1H),3.76(s,3H),3.10(d,J=15.5Hz,1H),2.64-2.53(m,1H)。

          實施例28:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-氯苯基)]氨基脲(I46)的制備

          以中間體D6和4-(4-氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-氯苯基)]氨基脲(I46):白色固體,收率45.2%,LC-MS(m/z):421.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.16(s,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.51-7.43(m,1H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.34(m,1H),7.16-7.10(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),6.69(t,J=7.3Hz,1H),6.56(s,1H),4.46(dd,J=11.0,3.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.15(d,J=17.5Hz,1H),2.59(dd,J=16.0,11.3Hz,1H)。

          實施例29:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-溴苯基)]氨基脲(I47)的制備

          以中間體D6和4-(4-溴苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-溴苯基)]氨基脲(I47):白色固體,收率50.6%,LC-MS(m/z):465.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.89(s,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.17-7.05(m,3H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),6.79(d,J=7.7Hz,1H),6.67-6.62(m,1H),6.38(s,1H),4.35(dd,J=11.2,3.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.07(dd,J=16.4,3.2Hz,1H),2.54(dd,J=16.4,11.3Hz,1H)。

          實施例30:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(I48)的制備

          以中間體D6和4-(4-甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(I48):白色固體,收率57.1%,LC-MS(m/z):401.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.74(s,1H),8.09(d,J=.8Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.09(d,J=8.1Hz,3H),6.95(d,J=8.5Hz,2H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),6.65(t,J=7.4Hz,1H),6.37(s,1H),4.35(dd,J=11.2,3.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.07(dd,J=16.3,3.0Hz,1H),2.54(dd,J=16.3,11.3Hz,1H),2.25(s,3H)。

          實施例31:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-硝基基苯基)]氨基脲(I49)的制備

          以中間體D6和4-(4-硝基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(I49):白色固體,收率35.9%,LC-MS(m/z):432.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.86(s,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.22-7.14(m,3H),6.95-6.87(m,2H),6.79-6.68(m,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),6.37(s,1H),4.32(dd,J=10.1,3.6Hz,1H),3.70(s,6H),3.06(dd,J=18.1,3.6Hz,1H),2.47(dd,J=15.2,11.2Hz,1H)。

          實施例32:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-三氟甲基基苯基)]氨基脲(I50)的制備

          以中間體D6和4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(I50):白色固體,收率43.6%,LC-MS(m/z):455.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.84(s,1H),8.19(d,J=8.1Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.13(m,3H),6.91-6.80(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.62(d,J=7.8Hz,1H),6.45(s,1H),4.39(dd,J=10.6,3.4Hz,1H),3.65(s,3H),3.19(dd,J=16.1,3.2Hz,1H),2.44(dd,J=15.6,9.8Hz,1H)。

          實施例33:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(I51)的制備

          以中間體D6和4-(4-甲氧基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(I51):白色固體,收率57.1%,LC-MS(m/z):417.3[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.75(s,1H),8.23(d,J=8.6Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.21-7.14(m,3H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),6.51(s,1H),4.32(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),3.77(s,6H),3.06(dd,J=15.8,3.6Hz,1H),2.53(dd,J=14.8,11.8Hz,1H)。

          實施例34:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(I52)的制備

          以中間體D6和4-(2,4-二氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(I52):白色固體,收率37.3%,LC-MS(m/z):455.3[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),9.09(s,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=1.2Hz,2H),7.72-7.66(m,2H),7.54-7.44(m,2H),7.29-7.16(m,1H),7.11(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.78(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),6.72-6.61(m,1H),6.59(s,1H),4.44(dd,J=13.1,3.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.08(dd,J=3.4Hz,1H),2.55(dd,J=16.4,11.8Hz,1H)。

          實施例35:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(I53)的制備

          以中間體D6和4-(2,4-二甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(I55):白色固體,收率48.9%,LC-MS(m/z):415.4[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.61(s,1H),8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.21(t,J=8.2Hz,1H),7.11(d,J=8.6Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),6.71(d,J=10.2Hz,1H),6.67(t,J=7.6Hz,1H),6.44(s,1H),4.31(dd,J=9.8,3.6Hz,1H),3.69(s,3H),3.12(dd,J=15.8,2.8Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.16(t,J=14.8Hz,6H)。

          實施例36:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(I54)的制備

          以中間體D6和4-(3,5-二氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(I54):類白色固體,收率41.8%,LC-MS(m/z):452.9[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,),9.16(s,1H,),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.86(d,J=1.2Hz,2H),7.40(d,J=8.6Hz,2H),7.18(t,J=1.8Hz,1H),7.16-7.04(m,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),6.80(d,J=7.9Hz,1H),6.72-6.58(m,1H),6.41(s,1H),4.35(dd,J=11.2,3.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.09(dd,J=16.4,3.2Hz,1H),2.56(dd,J=16.4,11.4Hz,1H)。

          實施例37:

          2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(I55)的制備

          以中間體D6和4-(3,4-二甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(I55):白色固體,收率50.7%,LC-MS(m/z):415.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.65(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.43-7.31(m,4H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,2H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),6.65(t,J=7.4Hz,1H),6.37(s,1H),4.34(dd,J=11.1,3.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.07(dd,J=16.2,2.8Hz),2.58-2.52(m,1H),2.17(t,J=15.1Hz,6H)。

          實施例38:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮(4-苯基)氨基脲(I123)的制備

          以中間體D9和4-苯基氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮(4-苯基)氨基脲(I123):類白色固體,收率43.6%,LC-MS(m/z):363.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.83(s,1H),8.10(s,1H),7.63(s,2H),7.43(s,1H),7.28(s,2H),7.06(d,J=65.8Hz,4H),6.79(s,2H),6.65(s,1H),4.77(s,1H),3.09(d,J=12.4Hz,1H),2.79(s,1H)。

          實施例39:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-氯苯基)]氨基脲(I124)的制備

          以中間體D9和4-(4-氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-氯苯基)]氨基脲(I124):白色固體,收率39.7%,LC-MS(m/z):394.9[M-H]-,419.1[M+Na]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.16(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.07(t,J=4.6Hz,1H),7.01(dd,J=4.8,3.6Hz,1H),6.81-6.76(m,1H),6.73(s,1H),6.69(t,J=7.4Hz,1H),4.81(dd,J=9.0,3.9Hz,1H),3.14(dd,J=16.4,4.0Hz,1H),2.82(dd,J=15.3,9.1Hz,1H)。

          實施例40:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-溴苯基)]氨基脲(I125)的制備

          以中間體D9和4-(4-溴苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-溴苯基)]氨基脲(I125):白色固體,收率40.1%,LC-MS(m/z):441.3[M+H]+,464.1[M+Na]+1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.28(s,1H),8.15(d,J=8.6Hz),7.79(d,J=8.5Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.45-7.33(m,2H),7.12(t,J=4.2Hz,1H),7.01(dd,J=4.8,3.6Hz,1H),6.83-6.74(m,1H),6.69(s,1H),6.54(t,J=8.4Hz,1H),4.77(dd,J=8.6 3.0Hz,1H),3.08(dd,J=15.2,3.8Hz,1H),2.76(dd,J=14.2,8.2Hz,1H)。

          實施例41:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(I126)的制備

          以中間體D9和4-(4-甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲基苯基)]氨基脲(I125):白色固體,收率50.3%,LC-MS(m/z):375.0[M-H]-,399.2[M+Na]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.75(s,1H),8.09(d,J=7.7Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.44(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.10(dd,J=10.1,5.9Hz,4H),7.00(dd,J=5.0,3.5Hz,1H),6.78(d,J=7.9Hz,1H),6.71-6.60(m,2H),4.77(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),3.08(dd,J=16.4,4.2Hz,1H),2.78(dd,J=16.4,9.3Hz,1H),2.25(d,J=10.4Hz,3H)。

          實施例42:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(I127)的制備

          以中間體D9和4-(4-硝基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-硝基苯基)]氨基脲(I127):類白色固體,收率38.1%,LC-MS(m/z):408.4[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.90(s,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),7.65(dd,J=8.7,5.0Hz,2H),7.44(d,J=4.9Hz,1H),7.17-7.06(m,4H),7.00(dd,J=4.8,3.7Hz,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),6.72-6.61(m,2H),4.77(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),3.09(dd,J=16.4,4.1Hz,1H),2.79(dd,J=16.4,9.2Hz,1H)。

          實施例43:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(I128)的制備

          以中間體D9和4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-三氟甲基苯基)]氨基脲(I128):白色固體,收率40.8%,LC-MS(m/z):431.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.93(s,1H),8.21(d,J=8.2Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.48(d,J=4.2Hz,1H),7.23-7.14(m,4H),7.00(dd,J=4.8,3.7Hz,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),6.72-6.61(m,2H),4.74(dd,J=8.2,4.4Hz,1H),3.11(dd,J=14.8,4.2Hz,1H),2.65(dd,J=18.1,8.6Hz,1H)。

          實施例44:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(I129)的制備

          以中間體D9和4-(4-甲氧基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(4-甲氧基苯基)]氨基脲(I129):白色固體,收率53.1%,LC-MS(m/z):375.0[M-H]-,399.2[M+Na]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.77(s,1H),8.14(d,J=7.7Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.56-7.44(m,1H),7.13-7.01(m,4H),6.94(dd,J=5.8,4.2Hz,1H),6.78-6.67(m,1H),6.61-6.54(m,2H),4.54(dd,J=9.1,4.3Hz,1H),3.69(s,3H)3.08(dd,J=16.4,4.2Hz,1H),2.78(dd,J=16.4,9.3Hz,1H),2.25(d,J=10.4Hz,3H)。

          實施例45:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(I130)的制備

          以中間體D9和4-(2,4-二氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二氯苯基)]氨基脲(I130):白色固體,收率38.4%,LC-MS(m/z):431.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H,),9.22(s,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),7.89-7.78(m,2H),7.64-7.54(m,2H),7.15-7.09(m,2H),7.02(dd,J=4.8,3.5Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.58(dd,J=8.8,3.9Hz,2H),4.72(dd,J=8.6,4.4Hz,1H),3.16(dd,J=14.8,4.0Hz,1H),2.80(dd,J=16.4,9.3Hz,1H)。

          實施例46:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(I131)的制備

          以中間體D9和4-(2,4-二甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(2,4-二甲基苯基)]氨基脲(I131):白色固體,收率45.7%,LC-MS(m/z):391.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.62(s,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.66-7.54(m,1H),7.42(d,J=5.6Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.86(t,J=8.4Hz,3H),6.59(d,J=7.8Hz,1H),4.74(dd,J=10.0,4.2Hz,1H),3.08(dd,J=14.8,4.6Hz,1H),2.78(dd,J=14.48.6,1H),2.22(d,J=18.6,6H)。

          實施例47:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(I132)的制備

          以中間體D9和4-(3,5-二氯苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,5-二氯苯基)]氨基脲(I132):白色固體,收率38.4%,LC-MS(m/z):431.1[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.17(s,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=1.4Hz,2H),7.44(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.19(t,J=1.8Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),7.00(dd,J=5.0,3.5Hz,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1H),6.68(dd,J=11.0,3.9Hz,2H),4.78(dd,J=9.0,4.1Hz,1H),3.10(dd,J=16.4,4.1Hz,1H),2.80(dd,J=16.4,9.3Hz,1H)。

          實施例48:

          2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(I133)制備

          以中間體D9和4-(3,4-二甲基苯基)氨基脲原料,參照化合物I01的制備方法,制得2-(2-噻吩基)-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮[4-(3,4-二甲基苯基)]氨基脲(I133),白色固體,收率48.1%,LC-MS(m/z):391.2[M+H]+,1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.53(s,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.45(d,J=4.7Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),7.01(dd,J=4.8,3.6Hz,1H),6.81(t,J=8.8Hz,3H),6.66(d,J=7.2Hz,1H),4.78(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),3.12(dd,J=16.4,4.0Hz,1H),2.78(dd,J=16.4,9.4Hz,1H),2.25(d,J=17.6Hz,6H)。

          本發明產物的藥理研究

          二倍濃度稀釋法是最常見的體外篩選藥物抗真菌活性的方法之一。下面,對按照本發明的上式Ⅰ的2-芳基-2,3-二氫-4(1H)-喹啉酮縮氨基脲類部分化合物的抗真菌活性進行了體外評價。

          實驗方法:

          參照美國國家臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)公布的2003年版產孢絲狀真菌藥敏試驗方案,培養及稀釋用培養基均用SDA培養基而未用RPMI-1640。

          陽性對照藥:氟康唑(fluoconazole),伊曲康唑(Itraconazole)

          供試菌種:7種供試真菌有沈陽藥科大學微生物教研室保存并提供,分別為:熱帶假絲酵母菌(Candida.tropicalis,C.t)、白色念珠菌(Canidia.albicans,C.a)、新生隱球菌格特變種(Cryptococcus neoformans var.gattii,C.n)、煙曲霉菌(Aspergillus fumigates,A.f)、耐氟康唑白色念珠菌100、103及白色念珠菌SC5314(fluconazole-resistantC.albicansstain100、stain103、stainSC5314)。

          實驗方法及操作步驟

          (1)受試化合物、對照藥稀釋液的制備

          使用一次性使用的無菌96孔板進行藥敏檢測;對于每種受試真菌,使用不含抗真菌藥物的RPMI1640培養基作為生長對照,將其加入到96孔板第十一孔中。準確稱量各待測樣品12.8mg,依次加入二甲基亞砜(0.05mL)、吐溫20(5mL)和滅菌蒸餾水(4.0mL);于96孔板第一孔中加入,順次進行倍比稀釋到第十孔,第十二孔為既不加藥液也不加菌懸液只加液體培養基的空白對照。藥基濃度分別為128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL。對照藥稀釋法同上。

          (2)接種、培養

          將活化菌種接種于沙氏培養基斜面上,于32℃下培養2-3天,在斜面上加入5mL滅菌生理鹽水,用接種環將菌絲和孢子輕輕刮起,轉移至裝有玻璃珠的100mL三角瓶中,震搖20min,使菌絲均勻分布于生理鹽水中,過濾后,調整菌懸液吸光度A值在0.2-0.5,再用培養基稀釋50倍作為接種菌懸液。

          培養:所用的96孔板在35℃靜置孵育;根霉菌培養21-26h后判讀MIC,新生隱球菌培養70-74h后判讀MIC,其他球狀菌46-50h判讀MIC。

          表1部分化合物的抗真菌活性測定結果

          注:MIC:最小抑菌濃度,FC:氟康唑,KCZ:酮康唑,C.t:熱帶假絲酵母菌,C.a:白色念珠菌,A.f:煙曲霉菌,C.n:新型隱球菌格特變種,C.a(stain100):耐氟康唑白色念珠菌100,C.a(stain103):耐氟康唑白色念珠菌103,C.a(SC5314):白色念珠菌SC5314。

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