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        1. 一種治療抑郁癥的藥物的制作方法

          文檔序號:15511006發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明屬于化學醫藥領域,涉及一種治療抑郁癥的藥物。



          背景技術:

          抑郁癥(depressive disorder)是高致病率、高致殘率和高自殺率的精神心理障礙,目前已經成為嚴重的社會和公共衛生問題。臨床上常用的抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)類抗抑郁藥物氟西汀等一線藥物普遍存在有效率不高、起效緩慢、性功能障礙、導致自殺傾向等諸多缺陷。近年來,5-羥色胺1A受體部分激動和選擇性的5-羥色胺再攝取抑制雙重作用的抗抑郁藥(serotonin partial agonist and reuptake inhibitors,SPARIs),因其具更強療效和快速起效等潛在特點,以及不良反應(包括性功能障礙和體重增加等)發生率極低的優勢,已成為新型抗抑郁藥物研究的熱點方向。

          本發明的化合物可以有效地抑制5-HT再攝取并對5-HT1A受體有激動作用,本發明的化合物可以作為治療人類中樞神經系統(CNS)功能障礙比如抑郁癥、焦慮癥的藥物。



          技術實現要素:

          本發明公開了一種化合物式Ⅰ,其結構為:

          其中:R1、R2、R3、R4各自獨立的選自H、F或OH。本發明還涉及所述化合物式Ⅰ的藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

          進一步地,一些優選的方案中所述化合物式Ⅰ為

          本發明的另一目的公開了所述的化合物式Ⅰ的合成路線為:

          具體合成方法為:

          1)在低溫條件下,以DMF為溶劑,將硝基苯和合適的無機堿在低溫下攪拌,將溶于DMF中的碘滴加到反應中,反應完全后經后續處理,即可得淺黃色固體1-碘-3-硝基苯;

          2)以DMF為溶劑,將上一步得到的1-碘-3-硝基苯和1-(三氟甲基)-4-乙烯基苯、N,N-二異丙基乙胺、三鄰甲苯基磷和鈀催化劑放在反應瓶中,在氮氣保護下加熱至100℃反應12小時至反應完全,經后續處理即可得(E)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯;

          3)將乙醇、水和氯化銨攪拌溶解后然后加入上一步得到的(E)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯,然后加入鐵粉,加熱使其反應完全,經后續處理得淺黃色固體(E)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺;

          4)①將亞硝酸鈉在水中攪拌溶解后,冷卻至0℃,將前面得到的(E)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺溶于冰醋酸,然后滴加到反應瓶中攪拌1小時;②在0℃下滴加HCl溶液;③在0℃下攪拌加入二氯甲烷,將碘化鉀和碘溶于水中后于0℃下滴加到體系中,同溫攪拌2小時至反應完全,經后續處理后得(E)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯;

          5)將前面得到的(E)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯溶于合適的極性溶劑中,在氮氣保護下,加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物、碳酸銫、二氯甲烷和相對應的硫醇,然后加熱至80℃,反應16小時至反應完全,經后續處理后得到最終產品。

          進一步地,所述步驟1)中的無機堿可以是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫等,優選碳酸鉀。

          進一步地,所述步驟2)中鈀催化劑可以是PdCl2,Pd(OAc)2,Pd(dppf)Cl2優選氯化鈀。

          進一步地,所述步驟5)中極性溶劑可以是DMF、N,N-二甲基乙酰胺,N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等,優選DMF。

          本發明的另一目的公開了所述化合物式Ⅰ及其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物作為5-HT再攝取抑制劑和/或5-HT1A受體激動劑的應用。

          本發明的另一目的公開了所述化合物式Ⅰ及其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備中樞神經系統功能障礙性疾病的藥物中的應用。

          本發明提供的所述化合物和藥物組合物可用于制備用于預防、治療或減輕哺乳動物,包括人類的中樞神經系統功能障礙的藥品,也可以用于制備用于抑制5-HT再攝取和/或激動5-HT1A受體的藥品。

          具體而言,本發明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地選擇性地抑制5-HT再攝取并對5-HT1A受體有激動作用,本發明的化合物可以作為治療人類中樞神經系統(CNS)功能障礙比如抑郁癥、焦慮癥的藥物。

          本發明的化合物可以應用于,但絕不限于,使用本發明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預防、治療或減輕哺乳動物,包括人類的中樞神經系統功能障礙性疾病。所述的響應于5-HT受體調控的人類的中樞神經系統功能障礙性疾病,進一步包括但并不限于,抑郁癥,焦慮癥,躁狂癥,精神分裂癥,睡眠障礙,雙相障礙,強迫觀念與行為障礙,驚恐障礙,創傷后應激障礙,運動障礙,性功能障礙,肌肉骨骼疼痛障礙,認知障礙,記憶障礙,帕金森氏病,亨廷頓氏病,恐怖癥,物質濫用或成癮,藥物成癮戒斷癥狀和經前期緊張綜合癥等。

          本發明所述的藥學上可接受的鹽是指本發明化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括,但并不限于,無機酸鹽,如鹽酸鹽,氫溴酸鹽,磷酸鹽,硫酸鹽,高氯酸鹽;有機酸鹽,如乙酸鹽,草酸鹽,馬來酸鹽,酒石酸鹽,檸檬酸鹽,琥珀酸鹽,丙二酸鹽;或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括,己二酸鹽,藻酸鹽,抗壞血酸鹽,天冬氨酸鹽,苯磺酸鹽,苯甲酸鹽,重硫酸鹽,硼酸鹽,丁酸鹽,樟腦酸鹽,樟腦磺酸鹽,環戊基丙酸鹽,二葡萄糖酸鹽,十二烷基硫酸鹽,乙磺酸鹽,甲酸鹽,反丁烯二酸鹽,葡庚糖酸鹽,甘油磷酸鹽,葡萄糖酸鹽,半硫酸鹽,庚酸鹽,己酸鹽,氫碘酸鹽,2-羥基-乙磺酸鹽,乳糖醛酸鹽,乳酸鹽,月桂酸鹽,月桂基硫酸鹽,蘋果酸鹽,甲磺酸鹽,2-萘磺酸鹽,煙酸鹽,硝酸鹽,油酸鹽,棕櫚酸鹽,撲酸鹽,果膠酸鹽,過硫酸鹽,3-苯基丙酸鹽,苦味酸鹽,特戊酸鹽,丙酸鹽,硬脂酸鹽,硫氰酸鹽,對甲苯磺酸鹽,十一酸鹽,戊酸鹽,等等。通過與適當的堿反應得到的鹽包括堿金屬,堿土金屬,銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。可以形成鹽的堿金屬或堿土金屬包括鈉,鋰,鉀,鈣,鎂,等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨,季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子,如鹵化物,氫氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

          本發明所述的溶劑化物是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括,但并不限于,水,異丙醇,乙醇,甲醇,二甲亞砜,乙酸乙酯,乙酸和氨基乙醇。

          具體的實施方案

          實施例1:(E)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)喹啉的合成

          1-1、1-碘-3-硝基苯的合成:

          在500mL反應瓶中加入70mL的DMF,然后加入硝基苯(30.12g,0.245mol)和碳酸鉀(25.2g,0.182mol),在10℃以下冰浴冷卻,攪拌后,將碘(0.250mol)溶于30mLDMF后滴加到反應體系中,滴加時間為1小時,將反應混合物在25℃下攪拌16小時至反應完全,加入硫代硫酸鈉(22.3g,0.141mol)和碳酸鉀(0.150g)的水溶液(150mL),同時維持內溫30℃以下,攪拌30分鐘,攪拌下加入水200mL,固體析出,抽濾,濾餅用水洗,60℃真空干燥12小時,得淺黃色固體1-碘-3-硝基苯,43.84g,收率72%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(t,1H),8.15(d,1H),8.20(d,1H),8.31(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:96.89,125.46,130.70,131.26,144.68,148.36.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:250[M+H].

          1-2、(E)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯的合成:

          在500mL反應瓶中加入200mL的DMF,然后加入合成步驟1-1合成得到的1-碘-3-硝基苯(43.84g,0.176mol)、1-(三氟甲基)-4-乙烯基苯(0.176mol)、N,N-二異丙基乙胺(20.5g,0.159mol)、三鄰甲苯基磷(2.23g,0.0073mol)和氯化鈀(0.49g,0.0028mol),在氮氣保護下加熱至100℃反應12小時至反應完全,冷卻至45℃,加入異丙醇100mL,在45℃下攪拌30分鐘,用500mL水稀釋,室溫下攪拌1小時,抽濾,用水洗滌,濾餅加入到120mL異丙醇中,在55℃下攪拌30分鐘,然后在室溫下攪拌30分鐘,抽濾,濾餅用冷的異丙醇洗滌,50℃真空干燥12小時,得到(E)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯,48.52g,收率94.0%,熔點175~176℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.06(d,1H),7.15(d,1H),7.53(d,2H),7.69(d,2H),7.74(t,2H),7.92(d,1H),8.11(d,1H),8.43(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:123.62,124.42,124.67,125.45,127.87,127.90,129.14,130.50,131.91,135.09,136.35,139.21,147.55.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:294[M+H].

          1-3、(E)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺的合成:

          在500mL反應瓶中加入乙醇140mL、水100mL和氯化銨(30.0g,0.561mol),攪拌溶解后加入(E)-1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(48.52g,0.165mol),加入鐵粉(16.2g,0.290mol),加熱至50℃,攪拌反應2小時,至反應完全,冷卻至22℃,加入200mL四氫呋喃,室溫攪拌1小時,通過硅藻土過濾,濾餅用四氫呋喃洗滌,濾液旋蒸至干,冷卻至室溫,加水200mL,室溫攪拌1小時,抽濾,濾餅用石油醚洗滌,50℃真空干燥12小時,得到淺黃色固體(E)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺,38.49g,收率88.6%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.65(s,2H),6.39(d,1H),6.69(s,1H),6.90(d,1H),6.95(d,1H),6.99(d,1H),7.06(t,1H),7.53(d,2H),7.69(d,2H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:113.69,116.37,118.03,123.62,125.45,127.87,127.90,129.58,130.50,131.91,136.35,139.05,147.70.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:264[M+H].

          1-4、(E)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯的合成:

          在500mL反應瓶中加入60mL水和亞硝酸鈉(7.02g,0.102mol),攪拌溶解,冷卻至0℃,將(E)-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯胺(38.49g,0.146mol)溶于130mL冰醋酸,然后滴加到反應瓶中,滴加時間為0.5小時,滴加過程維持內溫0℃,同時攪拌1小時,在0℃下滴加HCl溶液(濃鹽酸11.2mL,水20mL),10分鐘內滴完,保持溫度攪拌1小時,TLC點板跟蹤重氮鹽生成反應(PE:EA=1:1)。在0℃攪拌下加入80mL二氯甲烷;將碘化鉀(20.7g,0.125mol)和碘(0.792g,0.0031mol)溶于60mL水,在0℃下滴加到體系中,攪拌2小時至反應完全。體系反應液導入到20%硫代硫酸鈉溶液(200mL)和二氯甲烷(80mL)的混合物中,攪拌,分層,水相用冰凍的二氯甲烷萃取(2*80mL),二氮甲烷相合并,滴加3mol/L氫氧化鈉溶液0.35L,調節水相pH=9~12,加入氨水20mL和水40mL,攪拌30分鐘,分層,水相用二氯甲烷萃取(2*120mL),有機相合并,旋蒸至干,柱色譜純化,得到(E)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯,35.77g,收率65.4%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.90(d,1H),6.95(d,1H),7.09(t,1H),7.52(d,1H),7.53(d,2H),7.61(d,1H),7.69(d,2H),7.89(s,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:95.66,123.62,125.45,127.87,127.90,129.85,130.50,130.98,131.91,136.35,137.77,139.09,140.44.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:375[M+H].

          1-5、(E)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)喹啉的合成:

          在500mL反應瓶中加入175mLDMF和(E)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(35.77g,0.096mol),氮氣保護,加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.49g,0.0018mol),碳酸銫(19.8g,0.061mol)和二氯甲烷2mL,加入喹啉-2-硫醇(0.102mol),加熱至80℃,反應16小時至反應完全,旋蒸除去DMF,冷卻至室溫,加入乙酸乙酯100mL,水150mL,攪拌40分鐘,分出有機相,鹽水洗,分層,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,旋蒸至干,快速柱色譜分離得到淡黃色(E)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)喹啉,34.38g,收率88%,熔點:162~163℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.90-6.95(m,2H),7.01(t,1H),7.16-7.31(m,3H),7.43(td,1H),7.53-7.74(m,8H),7.95(dd,1H).13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:121.23,122.47,123.62,125.22,125.45,126.7,127.56,127.83,127.87,127.9,128.59,129.24,130.5,130.54,131.14,131.91,134.24,136.35,137.29,138,150.79,159.13.LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:408[M+H]。

          實施例2:(E)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4-羥基喹啉的合成:

          在500mL反應瓶中加入175mLDMF和(E)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(35.77g,0.096mol),氮氣保護,加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.49g,0.0018mol),碳酸銫(19.8g,0.061mol)和二氯甲烷2mL,加入4-羥基-喹啉-2-硫醇(0.102mol),加熱至80℃,反應16小時至反應完全,旋蒸除去DMF,冷卻至室溫,加入乙酸乙酯100mL,水150mL,攪拌40分鐘,分出有機相,鹽水洗,分層,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,旋蒸至干,快速柱色譜分離得到淡黃色(E)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4-羥基喹啉,33.30g,收率82%。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:424[M+H]。

          實施例3:(E)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4-氟-喹啉的合成:

          在500mL反應瓶中加入175mLDMF和(E)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(35.77g,0.096mol),氮氣保護,加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.49g,0.0018mol),碳酸銫(19.8g,0.061mol)和二氯甲烷2mL,加入4-氟-喹啉-2-硫醇(0.102mol),加熱至80℃,反應16小時至反應完全,旋蒸除去DMF,冷卻至室溫,加入乙酸乙酯100mL,水150mL,攪拌40分鐘,分出有機相,鹽水洗,分層,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,旋蒸至干,快速柱色譜分離得到淡黃色(E)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4-氟-喹啉,37.13g,收率91%。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:426[M+H]。

          實施例4:(E)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4,5-二氟-喹啉的合成:

          在500mL反應瓶中加入175mLDMF和(E)-1-碘-3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯(35.77g,0.096mol),氮氣保護,加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.49g,0.0018mol),碳酸銫(19.8g,0.061mol)和二氯甲烷2mL,加入4,5-二氟-喹啉-2-硫醇(0.102mol),加熱至80℃,反應16小時至反應完全,旋蒸除去DMF,冷卻至室溫,加入乙酸乙酯100mL,水150mL,攪拌40分鐘,分出有機相,鹽水洗,分層,有機相用硫酸鈉干燥,過濾,旋蒸至干,快速柱色譜分離得到淡黃色(E)-2-((3-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)硫基)-4,5-二氟-喹啉,39.13g,收率92%。LC-MS(ESI,pos,ion)m/z:444[M+H]。

          試驗例1:化合物在大鼠突觸體中對[3H]5-HT攝取的抑制作用

          在37℃條件下,向緩沖液(6.2mM NaCl,4.5mM KCl,2.25mM MgSO4,1.08mM NaH2PO4,2.5mM NaHCO3,9.9mM glucose,9μM EGTA,45μM ascorbicacid(pH7.4)),突觸體(150μg)與0.1μCi[3H]5-羥色胺形成的混合體系中,加入測試化合物或陽性藥物或陰性對照,共孵育15分鐘。

          丙咪嗪作為抑制5-羥色胺攝取的標準陽性藥物,在上述相同的混合體系中加入10μM丙咪嗪,阻斷5-羥色胺攝取,于4℃條件下孵育15分鐘,從而測得基礎對照活性值。通過實驗,測試不同濃度的丙咪嗪對大鼠大腦突觸體的攝取抑制值,制作出抑制曲線。

          孵育后的樣本用96樣細胞收集器(Unifilter,Packard)在真空條件下通過玻璃纖維濾膜(GF/B,Packard)快速過濾,并在冰冷的孵育緩沖液中沖洗兩次,從而消除游離的[3H]5-羥色胺。干燥濾膜,在閃爍計數器(Topcount,Packard)中,用閃爍液(Microscint0,Packard)計算殘留的放射活性。實驗結果以相對于對照組[3H]5-羥色胺攝取的抑制百分比表示。

          大鼠突觸體的SERT轉運體抑制作用由[3H]5-HT的濃度來衡量。受試化合物需要在濃度超過6log情況下,至少測試兩次,數據經Hill方程曲線進行非線性回歸分析,得IC50值。結果參見表1。

          表1本發明化合物在大鼠突觸體中對[3H]5-HT攝取的抑制作用

          實驗結果顯示,本發明化合物對[3H]5-HT再攝取具有較好的抑制活性,可以作為5-HT再攝取抑制劑進行更加深入的研究。

          試驗例2:h5-HT1A結合親和力試驗

          在22℃條件下,向人HEK-293細胞膜勻漿,36μg蛋白,0.3nM[3H]8-OH-DPAT(Perkin-Elmer)和緩沖液(50mM Tris-HCl(pH7.4),10mM MgSO4,0.5mM EDTA,2μg/ml aprotinine)形成的混合體系中,加入或不加入測試化合物,共孵育60分鐘。

          標準參照化合物為8-OH-DPAT,在上述條件的混合體系中,加入10μM 8-OH-DPAT,用于測得非特異性結合值。通過不同實驗測試系列濃度的8-OH-DPAT的數據,獲得競爭性曲線。

          孵育后的樣本用96樣細胞收集器(Unifilter,Packard)在真空條件下通過預浸過0.3%PEI的玻璃纖維濾膜(GF/B,Packard)快速過濾,并使用冰冷的50mM Tris-HCl反復沖洗幾次。干燥濾膜,在閃爍計數器(Topcount,Packard)中,用閃爍液(Microscint0,Packard)計算殘留的放射活性。實驗結果以相對于對照組放射性配體特異性結合的抑制百分比表示。

          [3H]8-OH-DPAT(0.3nM)與人HEK-293細胞中5-HT1A受體的結合試驗通過膜的閃爍接近檢測法來完成。受試化合物需要在濃度超過6log情況下,至少測試三次,數據經Hill方程曲線進行非線性回歸分析,得IC50值,再經ChengPrusoff方程式計算,得Ki值。結果參見表2。

          表2本發明化合物對5-HT1A受體的結合親和力

          實驗結果顯示,本發明化合物對5-HT1A受體顯示出較強的結合親和力,所述本發明化合物具有5-HT1A受體激動劑作用,可以作為5-HT1A受體激動劑進行藥物開發。

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