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        1. 吡唑醚菌酯中間體的純化方法以及制備吡唑醚菌酯的工藝與流程

          文檔序號:15511014發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明涉及藥物純化領域,具體而言,涉及一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法以及制備吡唑醚菌酯的工藝。



          背景技術:

          吡唑醚菌酯又名唑菌胺酯,是德國巴斯夫公司于1993年開發的兼具吡唑結構的甲氧基丙烯酸類的廣譜殺菌劑,同時具有保健增產作用。自2002年上市以來,其市場發展迅猛,2016年全球銷售額7.65 億美元,在全球最重要的15個殺菌劑品種中位列第二,次于嘧菌酯。

          吡唑醚菌酯是一種線粒體呼吸抑制劑,它通過阻止細胞色素B 與C1間電子傳遞而抑制線粒體呼吸作用,使線粒體無法產生和提供細胞正常代謝所需要的能量,從而導致細胞死亡。具有保護、治療、鏟除、滲透、強內吸及耐雨水沖刷等作用。殺菌譜廣,被廣泛用于防治小麥、大麥、大豆、花生、葡萄、蔬菜、馬鈴薯、香蕉、檸檬、咖啡、果樹、核桃、茶樹、煙草、觀賞植物、草坪及其他大田作物上有子囊菌、擔子菌、半知菌和卵菌等幾乎所有類型的真菌病原體引起的病害。

          1-(對氯苯基)-3-吡唑醇是吡唑醚菌酯合成的重要中間體,其結構為:

          對該化合物的制備文獻報道較多。其中《吡唑醚菌酯的合成和初步生物活性》[農藥,6(2013),6]以對氯苯肼鹽酸鹽和丙烯酸甲酯在乙醇鈉的作用下反應得到1-(對氯苯基)吡唑烷-3-酮,酸化分離后再在氫氧化鉀與催化劑三氯化鐵作用下,與空氣進行氧化反應后,酸化即可得到1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。以對氯苯肼鹽酸鹽計,總收率81.7%,得到產品純度為98%。由于中間步驟沒有進行單獨純化過程,兩步反應中未反應的原料及產生的副產物和鹽較難除去,而常規的后處理水洗操作對中間體產品純度與含量的提高效果不明顯,造成產品外觀與純度較差,含量偏低。經檢測一般市售的中間體產品純度為95~97%,外標含量為90~93%。

          目前,關于該化合物的純化方法未有文獻報道。因此,開發一種得到高質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇的純化方法,具有重要意義。



          技術實現要素:

          本發明提供了一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,其能夠純化得到高質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          本發明還提供一種制備吡唑醚菌酯的工藝,該工藝能夠減少雜質的產生,降低后續純化的難度。

          本發明是這樣實現的:

          一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          將1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品與無機堿性物質混合后再與無機酸混合進行結晶。

          一種制備吡唑醚菌酯的工藝,其包括上述吡唑醚菌酯中間體的純化方法。

          本發明的有益效果是:本發明的通過使用無機堿性物質能夠使得1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內的雜質變為可溶解于水的物質,而后在通過無機酸調節pH后,使得1-(對氯苯基)-3-吡唑醇結晶析出,繼而能夠有效除去1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內的雜質,實現 1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品的純化。同時,在制備吡唑醚菌酯過程中減少雜質帶入后續縮合反應,降低吡唑醚菌酯純化難度。

          具體實施方式

          為使本發明實施例的目的、技術方案和優點更加清楚,下面將對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述。實施例中未注明具體條件者,按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者,均為可以通過市售購買獲得的常規產品。

          下面對本發明實施例的吡唑醚菌酯中間體的純化方法以及制備吡唑醚菌酯的工藝進行具體說明。

          1-(對氯苯基)-3-吡唑醇是合成吡唑醚菌酯的重要中間體,1-(對氯苯基)-3-吡唑醇的純度的高低對后續縮合反應得到的縮合中間體質量水平影響較大。但是市面上購買的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇的純度為95~97%,外標含量為90~93%,采用上述質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇在后續合成過程中會帶入較多的雜質,導致后續純化難度加大,而現有技術中在制備1-(對氯苯基)-3-吡唑醇的過程中也沒有對其進行純化。

          因此,本發明實施例提供一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內含有鹽類物質、制備1-(對氯苯基)-3-吡唑醇過程中未反應完全的原料以及產生的副產物以及各種有機雜質,這些原料、副產物和有機雜質有部分殘留在1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品表面,有部分包裹在1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內,繼而更難于去除這些雜質。

          首先,將1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品與水在60-90℃的溫度下進行混合,優選,溫度為70-80℃。且1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品與水混合是按照質量比為1:3-10的比例進行混合,優選,質量比為 1:4-5。

          具體地,是將1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品與水混合得到第一混合物,而后將第一混合物加熱至60-90℃,先將1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品與水混合,使得1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內的鹽類物質可以溶解在水中,同時其他溶于水的雜質也能夠溶于水中,且少量的 1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品也能夠溶解在水中,使得包裹在1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內的雜質也溶解在水中,繼而便于后續純化 1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品。

          而后在將第一混合物與無機堿性物質混合,無機堿性物質能夠與第一混合物中的原料、中間體以及有機物質發生反應,使其變為鹽類物質,繼而使其溶解在第一混合物中,同時第一混合物中的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品含量降低,由于溶解動態平衡,促進固體的 1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品在水中的溶解,進一步雜質也溶解在水中,繼而與無機堿性物質發生反應,最終使得1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品表面含有以及內部夾雜的雜質均變為鹽類物質或者溶于水的物質,繼而溶解在水中。而本發明采用無機堿性物質,是為了避免采用有機堿而引入新的雜質,且有機堿與水相溶效果相對無機堿差,去除雜質效果不良。

          進一步地,無機堿性物質為強堿,優選為強堿溶液,進一步優選為氫氧化鉀或氫氧化鈉。采用的無機堿性物質為強堿,保證除雜效果,同時避免其他雜質的形成。采用強堿溶液更利于堿性物質與第一混合物混合均勻,繼而保證除雜效果。

          進一步地,強堿溶液的質量百分比為10-40%,所述無機堿性物質的用量為所述1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品的用量的0.3-1.1摩爾當量,優選為0.6-0.7摩爾當量。無機堿性物質采用上述用量,可以保證其能夠充分與1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內的雜質發生反應,保證除雜效果。

          進一步地,將第一混合物與無機堿性物質混合后,在60-90℃的溫度下保溫60-80分鐘,優選溫度為70-80℃,保溫能夠增強無機堿性物質與1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內雜質的作用效果,同時增加溶解性能,提升除雜效果。

          而后利用所述無機酸將所述1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品和所述無機堿性物質混合得到的混合溶液的pH調至5-8,優選為6-7。無機堿性物質將雜質變為鹽類物質或者易溶于水的物質,繼而溶解在水中,而后加酸調節溶液的pH,使得1-(對氯苯基)-3-吡唑醇從溶液中能夠析出,而雜質則留在溶液中,繼而實現1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品的提純。

          選擇上述pH值能夠保證1-(對氯苯基)-3-吡唑醇完全析出,又能夠防止無機酸將已經溶于水的雜質重新變為不溶于水的物質,繼而保證除雜效果,同時保證1-(對氯苯基)-3-吡唑醇的析出率。

          滴加無機酸的時間為60-80分鐘,且滴加無機酸后保溫攪拌 30-45分鐘,繼而保證1-(對氯苯基)-3-吡唑醇能夠完全從溶液中析出。

          無機酸為質量百分比為10%~40%鹽酸或硫酸溶液。采用該無機酸能夠保證1-(對氯苯基)-3-吡唑醇的析出。

          而后降溫至0-30℃并保溫60-80分鐘,優選為5-10℃。降溫有利于1-(對氯苯基)-3-吡唑醇從溶液中析出,提升1-(對氯苯基)-3- 吡唑醇的析出率,繼而保證產量。

          降溫并保溫后進行過濾。過濾的母液中含有大量雜質,而過濾得到的固體則為純度、含量以及晶型良好的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          而后利用水淋洗濾餅2-3次,去除濾餅表面可能殘留的雜質。最后再進行烘干,得到高質量的吡唑醚菌酯中間體1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          本發明實施例還提供一種制備吡唑醚菌酯的工藝,其包括上述的吡唑醚菌酯中間體的純化方法。能夠提升吡唑醚菌酯的純度和含量,簡化后續純化難度。

          以下結合實施例對本發明的特征和性能作進一步的詳細描述。

          實施例1

          本實施例提供一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          按重量計,向反應瓶中加入100份1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品 (純度95.7%,含量90.8%),再加入300份水,加熱升溫至60℃,滴加入用量為0.5摩爾當量的30%氫氧化鈉溶液,繼續保溫攪拌 60min。隨后滴加36%鹽酸溶液,滴加時間為60min,控制滴加終點PH 為5,繼續保溫攪拌30min。降溫冷卻至10℃,保溫攪拌60min,過濾,濾餅用50ml水淋洗兩遍,轉移至烘箱內烘干,即得到高質量的吡唑醚菌酯中間體1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          本實施例還提供一種制備吡唑醚菌酯的工藝,其包括上述的吡唑醚菌酯中間體的純化方法。

          實施例2

          本實施例提供一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          按重量計,向反應瓶中加入100份1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品(純度95.9%,含量91.1%),再加入500份水,加熱升溫至80℃,滴加入用量為0.6當量的30%氫氧化鈉溶液,繼續保溫攪拌60min。隨后滴加36%鹽酸溶液,滴加時間為60min,控制滴加終點PH為7,繼續保溫攪拌30min。降溫冷卻至10℃,保溫攪拌60min,過濾,濾餅用50ml水淋洗兩遍,轉移至烘箱內烘干,即得到高質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          實施例3

          本實施例提供一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          按重量計,向反應瓶中加入100份1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品 (純度96.8%,含量92.5%),再加入1000份水,加熱升溫至70℃,滴加入用量為1.1當量的30%氫氧化鈉溶液,繼續保溫攪拌80min。隨后滴加36%鹽酸溶液,滴加時間為80min,控制滴加終點PH為6,繼續保溫攪拌40min。降溫冷卻至5℃,保溫攪拌80min,過濾,濾餅用50ml水淋洗兩遍,轉移至烘箱內烘干,即得到高質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          實施例4

          本實施例提供一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          按重量計,向反應瓶中加入100份1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品 (純度96.3%,含量82.5%),再加入400份水,加熱升溫至80℃,滴加入用量為0.7當量的30%氫氧化鈉溶液,繼續保溫攪拌60min。隨后滴加36%鹽酸溶液,滴加時間為60min,控制滴加終點PH為8,繼續保溫攪拌30min。降溫冷卻至5℃,保溫攪拌60min,過濾,濾餅用50ml水淋洗兩遍,轉移至烘箱內烘干,即得到高質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          實施例5

          本實施例提供一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          按重量計,向反應瓶中加入100份1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品 (純度86.3%,含量72.5%),再加入1000份水,加熱升溫至60℃,滴加入用量為0.3當量的10%氫氧化鉀溶液,繼續保溫攪拌80min。隨后滴加10%硫酸溶液,滴加時間為70min,控制滴加終點PH為6,繼續保溫攪拌45min。降溫冷卻至30℃,保溫攪拌80min,過濾,濾餅用50ml水淋洗三遍,轉移至烘箱內烘干,即得到高質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          實施例6

          本實施例提供一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          按重量計,向反應瓶中加入100份1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品 (純度66.9%,含量57.5%),再加入500份水,加熱升溫至90℃,滴加入用量為1.1當量的40%氫氧化鉀溶液,繼續保溫攪拌70min。隨后滴加40%硫酸溶液,滴加時間為80min,控制滴加終點PH為8,繼續保溫攪拌40min。降溫冷卻至0℃,保溫攪拌70min,過濾,濾餅用50ml水淋洗三遍,轉移至烘箱內烘干,即得到高質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          實施例7

          本實施例提供一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          按重量計,向反應瓶中加入100份1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品 (純度74.3%,含量68.7%),再加入600份水,加熱升溫至70℃,滴加入用量為0.4當量的20%氫氧化鉀溶液,繼續保溫攪拌65min。隨后滴加20%硫酸溶液,滴加時間為65min,控制滴加終點PH為7.5,繼續保溫攪拌35min。降溫冷卻至8℃,保溫攪拌65min,過濾,濾餅用50ml水淋洗兩遍,轉移至烘箱內烘干,即得到高質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          實施例8

          本實施例提供一種吡唑醚菌酯中間體的純化方法,包括以下步驟:

          按重量計,向反應瓶中加入100份1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品 (純度61.2%,含量58.4%),再加入800份水,加熱升溫至75℃,滴加入用量為1當量的25%氫氧化鉀溶液,繼續保溫攪拌75min。隨后滴加30%硫酸溶液,滴加時間為75min,控制滴加終點PH為6.5,繼續保溫攪拌45min。降溫冷卻至7℃,保溫攪拌65min,過濾,濾餅用50ml水淋洗三遍,轉移至烘箱內烘干,即得到高質量的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇。

          實施例1-8純化前后1-(對氯苯基)-3-吡唑醇的純度和含量結果,具體參見表1。

          表1結晶前后純度與含量的對比結果表

          根據表1可知,1-(對氯苯基)-3-吡唑醇的純度從結晶前的平均 84.2%提高到了結晶后的平均98.1%,含量從結晶前的平均76.8%提高到了結晶后的平均97.2%,純化效果明顯。1-(對氯苯基)-3-吡唑醇結晶的平均收率為96.6%,其中最高收率可以達到97.4%。

          實驗例

          分別以實施例1-3所述的吡唑醚菌酯中間體1-(對氯苯基)-3-吡唑醇結晶前后為原料,進行后續縮合反應,具體縮合反應操作可以參見《吡唑醚菌酯的合成和初步生物活性》[農藥,6(2013),6]。并對反應得到的縮合中間體進行含量的跟蹤分析,結果見下表2。

          表2中間體結晶前后含量與反應得到的縮合中間體含量對比表

          通過表2結果可以得出以下結論:

          1、結晶前的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇平均含量為91.5%,以此為原料進行反應,得到的縮合中間體平均含量為95.8%;結晶后的1-(對氯苯基)-3-吡唑醇平均含量為97.0%,以此為原料進行反應,得到的縮合中間體平均含量為98.0%。

          2、通過該方法處理,1-(對氯苯基)-3-吡唑醇的平均含量由 91.5%提高到97.0%,運用此方法處理得到的原料進行后續縮合反應,得到的縮合中間體平均含量可以提高2.2%。該方法較大地提高了縮合中間體的含量,有利于后續反應雜質的減少,降低了后續中間體的純化難度。

          綜上所述,本發明的通過使用無機堿性物質能夠使得1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內的雜質變為可溶解與水的物質,而后在通過無機酸調節pH后,使得1-(對氯苯基)-3-吡唑醇結晶析出,繼而能夠有效除去1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品內的雜質,實現1-(對氯苯基)-3-吡唑醇粗品的純化。同時,在制備吡唑醚菌酯過程中減少雜質帶入后續縮合反應,降低吡唑醚菌酯純化難度。

          以上所述僅為本發明的優選實施方式而已,并不用于限制本發明,對于本領域的技術人員來說,本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內,所作的任何修改、等同替換、改進等,均應包含在本發明的保護范圍之內。

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