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        1. 一種氘代樂伐替尼的精制方法與流程

          文檔序號:15511009發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明屬于藥物化學領域,特別涉及一種氘代樂伐替尼的精制方法。



          背景技術:

          中國專利CN2018105615621報道了一種氘代樂伐替尼的

          的制備方法,如下所示,

          第三步反應主要存在的下式所示的雜質化合物I,

          其結構通過核磁共振氫譜和質譜確認:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.84(brs,1H),7.47(d,J=3.95Hz,1H),6.79(s,1H),6.63(d,J=3.95Hz,1H),4.95(brs,1H),3.46(s,2H),2.41(s,1H),0.61~0.45(m,4H);ESI/MS:m/z=429(M+H)+。根據專利中報道的后處理方法,所得產品純度為98.3%,雜質I的含量為0.17%~0.30%。不符合一般藥品質量標準中有關單雜含量低于0.1%的要求。而且,由于雜質含量過高,在藥物的質量研究過程中,必須對雜質I進行相關毒理實驗研究,從而會大大增加藥物研發的成本和風險。



          技術實現要素:

          本發明提供了一種氘代樂伐替尼的精制方法,目的是解決產品純度低,主要雜質I含量過高的問題。

          本發明的目的是通過如下步驟實現的:

          步驟1)將氘代樂伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氫氧化鈉、活性炭的混合溶劑中,氘代樂伐替尼粗品與混合溶劑中甲醇、水、氫氧化鈉、活性炭的質量比等于1:10~25:15~25:1~5:0.5~2.5,加熱至微回流狀態,體系溫度為64~68℃,繼續回流攪拌2~6小時;

          步驟2)趁熱過濾,趁熱過濾的體系溫度不低于35℃;

          步驟3)濾液攪拌冷卻析晶至2~6℃,保溫6~8小時;

          步驟4)然后過濾,用50%甲醇水溶液洗滌濾餅;

          步驟5)將濾餅在45~55℃下真空干燥15~24h,得到純度和單雜含量合格的氘代樂伐替尼純品。

          優選的氘代樂伐替尼粗品與混合溶劑中甲醇、水、氫氧化鈉、活性炭的質量比為乙醇:水:氫氧化鈉:活性炭=1:1:13~20:15~20:2~4:0.5~2。

          優選的趁熱過濾的體系溫度不低于40℃。

          優選的真空干燥的時間為15~20h。

          本發明操作簡單、周期短、產品純度高、單雜含量可控。

          具體實施方式

          實施例1

          在500ml三口燒瓶中加入2.8g含量為98.3%的氘代樂伐替尼粗品,再依次加入33g甲醇、38g水、5g氫氧化鈉、1.25g活性炭,開啟攪拌,加熱至微回流狀態,體系溫度為64~68℃,繼續回流攪拌2小時,趁熱過濾,過濾時保持體系溫度不低于40℃,濾液攪拌冷卻析晶至2℃,保溫攪拌6小時,然后過濾,用50%甲醇水溶液洗滌濾餅,將濾餅真空干燥,真空干燥箱溫度設置為50℃,干燥的時間為15h,得到淺黃色氘代樂伐替尼的結晶2.03g,含量99.65%,雜質I含量0.07%,其他單雜均小于0.1%。

          實施例2

          在500ml三口燒瓶中加入2.8g含量為98.3%的氘代樂伐替尼粗品,再依次加入40g甲醇、40g水、5.5g氫氧化鈉、1.3g活性炭,開啟攪拌,加熱至微回流狀態,體系溫度為64~68℃,繼續回流攪拌4小時,趁熱過濾,過濾時保持體系溫度不低于45℃,濾液攪拌冷卻析晶至5℃,保溫攪拌10小時,然后過濾,用50%甲醇水溶液洗滌濾餅,將濾餅真空干燥,真空干燥箱溫度設置為50℃,干燥的時間為15h,得到淺黃色氘代樂伐替尼的結晶2.21g,含量99.59%,雜質I含量0.04%,其他單雜均小于0.1%。

          實施例3

          在500ml三口燒瓶中加入2.8g含量為98.3%的氘代樂伐替尼粗品,再依次加入45g甲醇、43g水、6.2g氫氧化鈉、1.8g活性炭,開啟攪拌,加熱至微回流狀態,體系溫度為64~68℃,繼續回流攪拌3小時,趁熱過濾,過濾時保持體系溫度不低于45℃,濾液攪拌冷卻析晶至5℃,保溫攪拌11小時,然后過濾,用60%甲醇水溶液洗滌濾餅,將濾餅真空干燥,真空干燥箱溫度設置為50℃,干燥的時間為16h,得到淺黃色氘代樂伐替尼的結晶2.04g,含量99.79%,雜質I含量0.05%,其他單雜均小于0.1%。

          實施例4

          在500ml三口燒瓶中加入2.8g含量為98.3%的氘代樂伐替尼粗品,再依次加入47g甲醇、50g水、7g氫氧化鈉、2.0g活性炭,開啟攪拌,加熱至微回流狀態,體系溫度為64~68℃,繼續回流攪拌6小時,趁熱過濾,過濾時保持體系溫度不低于40℃,濾液攪拌冷卻析晶至3℃,保溫攪拌14小時,然后過濾,用50%甲醇水溶液濾餅,將濾餅真空干燥,真空干燥箱溫度設置為50℃,干燥的時間為20h,得到淺黃色氘代樂伐替尼的結晶1.93g,含量99.84%,雜質I含量0.03%,其他單雜均小于0.1%。

          再多了解一些
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