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        1. 一种氘代乐伐替尼的精制方法与流程

          文档序号:15511009发布日期:2018-09-22 00:15

          本发明属于药物化学领域,特别涉及一种氘代乐伐替尼的精制方法。



          背景技术:

          中国专利CN2018105615621报道了一种氘代乐伐替尼的

          的制备方法,如下所示,

          第三步反应主要存在的下式所示的杂质化合物I,

          其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.84(brs,1H),7.47(d,J=3.95Hz,1H),6.79(s,1H),6.63(d,J=3.95Hz,1H),4.95(brs,1H),3.46(s,2H),2.41(s,1H),0.61~0.45(m,4H);ESI/MS:m/z=429(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法,所得产?#21453;?#24230;为98.3%,杂质I的含量为0.17%~0.30%。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1%的要求。而且,由于杂质含量过高,在药物的质量研究过程中,必须对杂质I进行相关毒理实验研究,从而会大大增加药物研发的成本和风险。



          技术实现要素:

          本发明提供了一种氘代乐伐替尼的精制方法,目的是解决产?#21453;?#24230;低,主要杂质I含量过高的问题。

          本发明的目的是通过如下步骤实现的:

          步骤1)将氘代乐伐替尼的?#21046;?#21152;入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中,氘代乐伐替尼?#21046;?#19982;混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10~25:15~25:1~5:0.5~2.5,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌2~6小时;

          步骤2)趁热过滤,趁热过滤的体系温度不低于35℃;

          步骤3)滤?#33322;?#25292;冷却析晶至2~6℃,保温6~8小时;

          步骤4)然后过滤,用50%甲醇水溶?#21512;?#28068;滤饼;

          步骤5)将滤饼在45~55℃下真空干燥15~24h,得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。

          优选的氘代乐伐替尼?#21046;?#19982;混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇?#26680;?#27682;氧化钠:活性炭=1:1:13~20:15~20:2~4:0.5~2。

          优选的趁热过滤的体系温度不低于40℃。

          优选的真空干燥的时间为15~20h。

          本发明操作简单、周期短、产?#21453;?#24230;高、单杂含量可控。

          具体实施方式

          实施例1

          在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3%的氘代乐伐替尼?#21046;罰?#20877;依次加入33g甲醇、38g水、5g氢氧化钠、1.25g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌2小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于40℃,滤?#33322;?#25292;冷却析晶至2℃,保温搅拌6小时,然后过滤,用50%甲醇水溶?#21512;?#28068;滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.03g,含量99.65%,杂质I含量0.07%,其他单杂均小于0.1%。

          实施例2

          在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3%的氘代乐伐替尼?#21046;罰?#20877;依次加入40g甲醇、40g水、5.5g氢氧化钠、1.3g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌4小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于45℃,滤?#33322;?#25292;冷却析晶至5℃,保温搅拌10小时,然后过滤,用50%甲醇水溶?#21512;?#28068;滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.21g,含量99.59%,杂质I含量0.04%,其他单杂均小于0.1%。

          实施例3

          在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3%的氘代乐伐替尼?#21046;罰?#20877;依次加入45g甲醇、43g水、6.2g氢氧化钠、1.8g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌3小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于45℃,滤?#33322;?#25292;冷却析晶至5℃,保温搅拌11小时,然后过滤,用60%甲醇水溶?#21512;?#28068;滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为16h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.04g,含量99.79%,杂质I含量0.05%,其他单杂均小于0.1%。

          实施例4

          在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3%的氘代乐伐替尼?#21046;罰?#20877;依次加入47g甲醇、50g水、7g氢氧化钠、2.0g活性炭,开启搅拌,加热至微回流状态,体系温度为64~68℃,继续回流搅拌6小时,趁热过滤,过滤时保持体系温度不低于40℃,滤?#33322;?#25292;冷却析晶至3℃,保温搅拌14小时,然后过滤,用50%甲醇水溶液滤饼,将滤饼真空干燥,真空干燥箱温度设置为50℃,干燥的时间为20h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶1.93g,含量99.84%,杂质I含量0.03%,其他单杂均小于0.1%。

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