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        1. 無溶劑法合成3-硝基喹啉衍生物的工藝的制作方法

          文檔序號:15511002發布日期:2018-09-22 00:15

          本發明涉及一種無溶劑體系下合成3-硝基喹啉的方法,屬于有機及藥物合成技術領域。

          技術背景

          喹啉在有機合成中是一類重要的含氮雜環化合物。其中,3號位氮原子取代的喹啉在天然產物中廣泛存在,如白葉藤堿類生物堿,具有良好的抗瘧疾和抗癌的活性,此外,一些含有這種骨架的化合物也具有抗癌,抗瘧,抗哮喘,抗糖尿病,抗菌,抗腫瘤等特性。3-硝基喹啉類化合物作為這類化合物的前體,具有性質穩定,易于衍生化的特點,在有機合成中備受關注,在藥物合成上具有相當大的潛質。

          然而到目前為止,3-硝基喹啉類化合物合成的方法非常少,主要有以下三種:(1)直接對喹啉環進行硝化,存在選擇性不高,生成幾種位置的異構體,并且會氧化喹啉環,形成喹啉的氮氧化物,因此直接硝化的方式很少用于合成3-硝基喹啉類化合物。(2)采用2-氨基苯甲醛和α-硝基酮類化合物在醇類溶劑中縮合得到3-硝基喹啉,但是這種酮類化合物在制備上較為繁瑣,底物有很強的局限性。(3)2004年,姚清發課題組報道鄰氨基苯甲醛和硝基烯烴在DABCO作為有機堿的條件下,使用苯作為溶劑回流,可以得到3-硝基-1,2-二氫喹啉,隨后在DDQ或硅膠條件下氧化得到3-硝基喹啉。這種方法被廣泛采用,但是存在三方面問題,一是第一步環加成過程中需要使用毒性較大的苯作為溶劑,二是由于鄰氨基苯甲醛非常容易聚合,價格十分昂貴,而且實際中會導致收率變低,三是反應需要分兩步進行,且使用了當量的堿和氧化劑,后處理復雜。



          技術實現要素:

          為解決現有技術的不足,本發明采用廉價易得的鄰位醛基取代的芳基疊氮為原料,同硝基烯烴在銅鹽的催化下得到3-硝基喹啉類化合物,無溶劑的策略,極大地提高了反應速率。反應副產物只有氮氣和水,后處理簡單,是一種環境友好的合成方法。

          為達到上述目的,本發明是通過以下的技術方案來實現的:無溶劑法合成3-硝基喹啉衍生物的工藝,其特征在于:在無溶劑條件下,硝基烯烴與鄰位醛基取代的芳基疊氮在銅鹽催化劑的作用下發生[3+2]環加成反應,其中硝基烯烴為烷基、取代烷基、芳基或取代芳基的硝基烯烴,鄰位醛基取代的芳基疊氮中芳基為芳基或取代芳基。

          其具體反應式如式Ⅰ所示:

          式Ⅰ中Ar為芳基或者取代芳基,烷基或者取代烷基,R為鹵素、甲基、甲氧基、氫或芳基。

          按上述方案,所述的銅鹽催化劑選自CuI,CuCl,CuBr,Cu2O或Cu(OTf)2。

          按上述方案,所述的銅鹽催化劑為CuI。

          按上述方案,所述的銅鹽催化劑用量按物質的量計為硝基烯烴用量的0.01-0.2倍。

          按上述方案,所述的銅鹽催化劑用量按物質的量計為硝基烯烴用量的0.01倍。

          按上述方案,反應在80-130℃的溫度范圍內進行。

          按上述方案,反應在110℃條件下進行。

          按上述方案,鄰位醛基取代的芳基疊氮按物質的量計為硝基烯烴用量的1-5倍。

          按上述方案,鄰位醛基取代的芳基疊氮按物質的量計為硝基烯烴用量的1.5-2倍。

          按上述方案,反應時間為2-8小時。

          以CuI作為催化劑,在110℃反應條件下,其具體反應式為:

          具體的反應步驟為:將硝基烯烴,鄰位醛基取代的芳基疊氮,CuI混合后,在加熱條件下經磁力攪拌反應2-8個小時,反應完成后,用乙酸乙酯溶解后,有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去萃取溶劑即得粗產品,再經過柱層析分離提純即得產物3-硝基喹啉化合物。

          本發明的有益效果是:本發明采用鄰位醛基取代的芳基疊氮和硝基烯烴,在無溶劑的條件下,以銅鹽作為催化劑,高收率的得到3-硝基喹啉化合物。原料簡單易得,反應副產物只有氮氣和水,原子利用率高,并且無溶劑的策略大大加快了反應時間,減少了2-疊氮苯甲醛和溶劑產生的副產物,后處理簡便,對環境友好,是一種具有潛在應用價值的合成3-硝基喹啉衍生物的新方法。

          附圖說明

          為了更清楚地說明本發明實施案例的技術方案,下面對實施例的附圖作簡單的介紹。

          圖1是本發明實施例1合成的2-苯基-3-硝基喹啉化合物的1H NMR表征圖譜;

          圖2是本發明實施例1合成的2-苯基-3-硝基喹啉化合物的13C NMR表征圖譜;

          圖3是本發明實施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的1H NMR表征圖譜;

          圖4是本發明實施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的13C NMR表征圖譜;

          圖5是本發明實施例3合成的2-苯基-3-硝基-7-氟喹啉化合物的1H NMR表征圖譜;

          圖6是本發明實施例3合成的2-苯基-3-硝基-7-氟喹啉化合物的13C NMR表征圖譜;

          圖7是本發明實施例4合成的2-(2-呋喃基)-3-硝基喹啉化合物的1H NMR表征圖譜;

          圖8是本發明實施例4合成的2-(2-呋喃基)-3-硝基喹啉化合物的13C NMR表征圖譜;

          圖9是本發明實施例5合成的2-苯基-3-硝基-6,7-二甲氧基喹啉化合物的1H NMR表征圖譜;

          圖10是本發明實施例5合成的2-苯基-3-硝基-6,7-二甲氧基喹啉化合物的13C NMR表征圖譜。

          具體實施方式

          為了更好地理解本發明,下面結合實施例進一步闡明本發明的內容,但本發明的內容不僅僅局限于下面的實施例。

          實施例1:

          具體步驟為:向圓底燒瓶(50mL)中加入硝基苯乙烯(1mmol)、2-疊氮苯甲醛(1.5mmol)、CuI(0.01mmol),在110℃下磁力攪拌反應2小時后,用乙酸乙酯溶解后,有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去萃取溶劑即得粗產品,粗產品用乙酸乙酯/石油醚=1:10(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得產品2-苯基-3-硝基喹啉,為黃色固體,收率為90%。

          如圖1和圖2,所得產品的核磁氫譜圖結果為:1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ152.1,148.3,143.9,137.0,132.8,132.6,129.8,129.6,128.7,128.6,128.4,128.1,125.5.

          實施例2:

          具體步驟為:向圓底燒瓶(50mL)中加入硝基鄰溴苯乙烯(1mmol)、2-疊氮苯甲醛(2mmol)、CuI(0.01mmol),在110℃下磁力攪拌反應3小時后,用乙酸乙酯溶解后,有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去萃取溶劑即得粗產品,,粗產品用乙酸乙酯/石油醚=1:10(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得產品2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉,為黃色固體,收率為88%。

          如圖3和圖4,所得產品的核磁氫譜圖結果為:1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.98(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.95(t,J=7.2Hz,1H),7.74(t,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ152.2,148.5,143.0,139.4,133.4,133.3,132.4,130.3,130.1,129.8,129.0,128.9,127.7,126.0,121.8.

          實施例3:

          具體步驟為:向圓底燒瓶(50mL)中加入硝基苯乙烯(1mmol)、2-疊氮-4-氟苯甲醛(1.5mmol)、Cu2O(0.01mmol),在110℃下磁力攪拌反應4小時后,用乙酸乙酯溶解后,有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去萃取溶劑即得粗產品,粗產品用乙酸乙酯/石油醚=1:15(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得產品2-苯基-3-硝基-7-氟喹啉,產品為黃色固體,收率為85%。

          如圖5和圖6,所得產品的核磁氫譜圖結果為:1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.70(s,1H),8.03-7.97(m,1H),7.86(d,J=9.6Hz,1H),7.65(s,2H),7.48-7.51(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3,ppm)δ166.0,164.3,153.3,149.6(d,J=13.4Hz),143.5,136.7,132.7,130.8(d,J=10.4Hz),129.8,128.8,122.5,119.3(d,J=25.9Hz),113.8(d,J=21.0Hz).

          實施例4:

          具體步驟為:向圓底燒瓶(50mL)中加入2-呋喃硝基苯乙烯(1mmol)、2-疊氮苯甲醛(1.5mmol)、CuCl(0.01mmol),在130℃下磁力攪拌反應3小時后,用乙酸乙酯溶解后,有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去萃取溶劑即得粗產品,粗產品用乙酸乙酯/石油醚=1:15(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得產品2-(2-呋喃基)-3-硝基喹啉,產品為黃色固體,收率為75%。

          如圖7和圖8,所得產品的核磁氫譜圖結果為:1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.45(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.83-7.89(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.23(d,J=3.6Hz,1H),6.59-6.60(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ149.7,148.1,145.2,142.3,140.6,132.6,131.7,129.6,128.4,128.4,125.3,113.1,112.3.

          實施例5:

          具體步驟為:向圓底燒瓶(50mL)中加入硝基苯乙烯(1mmol)、2-疊氮-4,5-二甲氧基苯甲醛(1.8mmol)、CuBr(0.01mmol),在100℃下磁力攪拌反應4小時后,用乙酸乙酯溶解后,有機層經飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后,減壓蒸去萃取溶劑即得粗產品,,粗產品用乙酸乙酯/石油醚=1:2.5(V/V)為淋洗液進行柱分離提純即得產品2-苯基-3-硝基-6,7-二甲氧基喹啉,產品為黃色固體,收率為73%。

          如圖9和圖10,所得產品的核磁氫譜圖結果為:1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.55(s,1H),7.60(d,J=4.8Hz,2H),7.52-7.44(m,4H),7.15(s,1H),4.05(s,3H),4.04(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ155.3,151.4,150.3,146.1,142.5,137.6,130.9,129.1,128.6,128.0,121.4,108.1,105.2,56.5,56.3.

          本發明采用價廉易得的CuI作為催化劑,對硝基烯烴和2-疊氮苯甲醛的反應進行催化,并使用無溶劑的策略,極大地加速了反應的進行,高效地合成了3-硝基取代的喹啉化合物,與已有方法相比,本發明所述的反應條件溫和、反應時間短、安全性好、操作便捷、反應效率高且催化劑低廉,是一種具有潛在應用價值的方法。

          上述施例不以任何形式限制本發明,凡采用等同替換或等小變換的方式所獲得的技術方案,均落在本發明的保護范圍內。

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