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        1. 无溶剂法合成3-硝基喹啉衍生物的工艺的制作方法

          文档序号:15511002发布日期:2018-09-22 00:15

          本发明涉及一种无溶剂体系下合成3-硝基喹啉的方法,属于有机及药物合成技术领域。

          技术背景

          喹啉在有机合成中是一类重要的含氮杂环化合物。其中,3号位氮原子取代的喹啉在天然产物中广泛存在,如白叶藤碱类生物碱,具有良好的抗疟疾和抗癌的活性,此外,一些含有这种骨架的化合物也具有抗癌,抗疟,抗哮喘,抗糖尿病,抗菌,抗肿瘤等特性。3-硝基喹啉类化合物作为这类化合物的前体,具有性质稳定,易于衍生化的特点,在有机合成中备受关注,在药物合成上具有相当大的潜质。

          然而到目前为止,3-硝基喹啉类化合物合成的方法非常少,主要有以下三种:(1)直接对喹啉?#26041;?#34892;硝化,存在选择性不高,生成几种位置的异构体,并?#19968;?#27687;化喹啉环,形成喹啉的氮氧化物,因此直接硝化的方式很少用于合成3-硝基喹啉类化合物。(2)采用2-氨基苯?#20857;?#21644;α-硝基酮类化合物在醇类溶剂中缩合得到3-硝基喹啉,但是这种酮类化合物在制备上较为繁琐,底物有很强的局限性。(3)2004年,姚清发课题组报道邻氨基苯?#20857;?#21644;硝基烯烃在DABCO作为有机碱的条件下,使用苯作为溶剂回流,可以得到3-硝基-1,2-二氢喹啉,随后在DDQ或硅胶条件下氧化得到3-硝基喹啉。这种方法被广泛采用,但是存在三方面问题,一是第一步环加成过程中需要使用毒性较大的苯作为溶剂,二是由于邻氨基苯?#20857;?#38750;常容易聚合,价格十分昂贵,而且?#23548;?#20013;会导致收率变低,三是反应需要分两步进行,且使用了当量的碱和氧化剂,后处理复杂。



          技术实现要素:

          为解决现有技术的不足,本发明采用廉价易得的邻位醛基取代的芳基叠氮为原料,同硝基烯烃在铜盐的催化下得到3-硝基喹啉类化合物,无溶剂的策略,极大地提高了反应速率。反应副产物只有氮气和水,后处理简单,是一种环境友好的合成方法。

          为达到上述目的,本发明是通过以下的技术方案来实现的:无溶剂法合成3-硝基喹啉衍生物的工艺,其特征在于:在无溶剂条件下,硝基烯烃与邻位醛基取代的芳基叠氮在铜盐催化剂的作用下发生[3+2]环加成反应,其中硝基烯烃为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基的硝基烯烃,邻位醛基取代的芳基叠氮中芳基为芳基或取代芳基。

          其具体反应式如式Ⅰ所示:

          式Ⅰ中Ar为芳基或者取代芳基,烷基或者取代烷基,R为卤素、甲基、甲氧基、氢或芳基。

          按上述方案,所述的铜盐催化剂选自CuI,CuCl,CuBr,Cu2O或Cu(OTf)2。

          按上述方案,所述的铜盐催化剂为CuI。

          按上述方案,所述的铜盐催化剂用量按物质的量计为硝基烯烃用量的0.01-0.2倍。

          按上述方案,所述的铜盐催化剂用量按物质的量计为硝基烯烃用量的0.01倍。

          按上述方案,反应在80-130℃的温度范围内进行。

          按上述方案,反应在110℃条件下进行。

          按上述方案,邻位醛基取代的芳基叠氮按物质的量计为硝基烯烃用量的1-5倍。

          按上述方案,邻位醛基取代的芳基叠氮按物质的量计为硝基烯烃用量的1.5-2倍。

          按上述方案,反应时间为2-8小时。

          以CuI作为催化剂,在110℃反应条件下,其具体反应式为:

          具体的反应步骤为?#33322;?#30813;基烯烃,邻位醛基取代的芳基叠氮,CuI混合后,在加热条件下经磁力搅拌反应2-8个小时,反应完成后,用乙酸乙酯溶解后,有机层经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去萃取溶剂即得粗产品,再经过柱层析分离提纯即得产物3-硝基喹啉化合物。

          本发明的有益效果是:本发明采用邻位醛基取代的芳基叠氮和硝基烯烃,在无溶剂的条件下,以铜盐作为催化剂,高收率的得到3-硝基喹啉化合物。原料简单易得,反应副产物只有氮气和水,原子利用率高,并且无溶剂的策略大大加快了反应时间,减少了2-叠氮苯?#20857;?#21644;溶剂产生的副产物,后处理简便,对环境友好,是一种具有潜在应用价值的合成3-硝基喹啉衍生物的新方法。

          附图说明

          为了更清楚地说明本发明实施案例的技术方案,下面对实施例的附图作简单的介绍。

          图1是本发明实施例1合成的2-苯基-3-硝基喹啉化合物的1H NMR表征?#35745;祝?/p>

          图2是本发明实施例1合成的2-苯基-3-硝基喹啉化合物的13C NMR表征?#35745;祝?/p>

          图3是本发明实施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的1H NMR表征?#35745;祝?/p>

          图4是本发明实施例2合成的2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉化合物的13C NMR表征?#35745;祝?/p>

          图5是本发明实施例3合成的2-苯基-3-硝基-7-氟喹啉化合物的1H NMR表征?#35745;祝?/p>

          图6是本发明实施例3合成的2-苯基-3-硝基-7-氟喹啉化合物的13C NMR表征?#35745;祝?/p>

          图7是本发明实施例4合成的2-(2-呋喃基)-3-硝基喹啉化合物的1H NMR表征?#35745;祝?/p>

          图8是本发明实施例4合成的2-(2-呋喃基)-3-硝基喹啉化合物的13C NMR表征?#35745;祝?/p>

          图9是本发明实施例5合成的2-苯基-3-硝基-6,7-二甲氧基喹啉化合物的1H NMR表征?#35745;祝?/p>

          图10是本发明实施例5合成的2-苯基-3-硝基-6,7-二甲氧基喹啉化合物的13C NMR表征?#35745;住?/p>

          具体实施方式

          为了更好地理解本发明,下面结合实施例进一步阐明本发明的内容,但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。

          实施例1:

          具体步骤为?#21512;?#22278;底烧瓶(50mL)中加入硝基苯乙烯(1mmol)、2-叠氮苯?#20857;?1.5mmol)、CuI(0.01mmol),在110℃下磁力搅拌反应2小时后,用乙酸乙酯溶解后,有机层经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去萃取溶剂即得粗产品,粗产品用乙酸乙酯/石油醚=1:10(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品2-苯基-3-硝基喹啉,为黄色固体,收率为90%。

          如图1和图2,所得产品的核磁氢谱图结果为:1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),7.30(d,J=7.8Hz,2H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ152.1,148.3,143.9,137.0,132.8,132.6,129.8,129.6,128.7,128.6,128.4,128.1,125.5.

          实施例2:

          具体步骤为?#21512;?#22278;底烧瓶(50mL)中加入硝基邻溴苯乙烯(1mmol)、2-叠氮苯?#20857;?2mmol)、CuI(0.01mmol),在110℃下磁力搅拌反应3小时后,用乙酸乙酯溶解后,有机层经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去萃取溶剂即得粗产品,,粗产品用乙酸乙酯/石油醚=1:10(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品2-(2-溴苯基)-3-硝基喹啉,为黄色固体,收率为88%。

          如图3和图4,所得产品的核磁氢谱图结果为:1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.98(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.95(t,J=7.2Hz,1H),7.74(t,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ152.2,148.5,143.0,139.4,133.4,133.3,132.4,130.3,130.1,129.8,129.0,128.9,127.7,126.0,121.8.

          实施例3:

          具体步骤为?#21512;?#22278;底烧瓶(50mL)中加入硝基苯乙烯(1mmol)、2-叠氮-4-氟苯?#20857;?1.5mmol)、Cu2O(0.01mmol),在110℃下磁力搅拌反应4小时后,用乙酸乙酯溶解后,有机层经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去萃取溶剂即得粗产品,粗产品用乙酸乙酯/石油醚=1:15(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品2-苯基-3-硝基-7-氟喹啉,产品为黄色固体,收率为85%。

          如图5和图6,所得产品的核磁氢谱图结果为:1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.70(s,1H),8.03-7.97(m,1H),7.86(d,J=9.6Hz,1H),7.65(s,2H),7.48-7.51(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3,ppm)δ166.0,164.3,153.3,149.6(d,J=13.4Hz),143.5,136.7,132.7,130.8(d,J=10.4Hz),129.8,128.8,122.5,119.3(d,J=25.9Hz),113.8(d,J=21.0Hz).

          实施例4:

          具体步骤为?#21512;?#22278;底烧瓶(50mL)中加入2-呋喃硝基苯乙烯(1mmol)、2-叠氮苯?#20857;?1.5mmol)、CuCl(0.01mmol),在130℃下磁力搅拌反应3小时后,用乙酸乙酯溶解后,有机层经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去萃取溶剂即得粗产品,粗产品用乙酸乙酯/石油醚=1:15(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品2-(2-呋喃基)-3-硝基喹啉,产品为黄色固体,收率为75%。

          如图7和图8,所得产品的核磁氢谱图结果为:1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.45(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.83-7.89(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.23(d,J=3.6Hz,1H),6.59-6.60(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ149.7,148.1,145.2,142.3,140.6,132.6,131.7,129.6,128.4,128.4,125.3,113.1,112.3.

          实施例5:

          具体步骤为?#21512;?#22278;底烧瓶(50mL)中加入硝基苯乙烯(1mmol)、2-叠氮-4,5-二甲氧基苯?#20857;?1.8mmol)、CuBr(0.01mmol),在100℃下磁力搅拌反应4小时后,用乙酸乙酯溶解后,有机层经饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,减压蒸去萃取溶剂即得粗产品,,粗产品用乙酸乙酯/石油醚=1:2.5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品2-苯基-3-硝基-6,7-二甲氧基喹啉,产品为黄色固体,收率为73%。

          如图9和图10,所得产品的核磁氢谱图结果为:1H NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ8.55(s,1H),7.60(d,J=4.8Hz,2H),7.52-7.44(m,4H),7.15(s,1H),4.05(s,3H),4.04(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ155.3,151.4,150.3,146.1,142.5,137.6,130.9,129.1,128.6,128.0,121.4,108.1,105.2,56.5,56.3.

          本发明采用价廉易得的CuI作为催化剂,对硝基烯烃和2-叠氮苯?#20857;?#30340;反应进行催化,并使用无溶剂的策略,极大地加速了反应的进行,高效地合成了3-硝基取代的喹啉化合物,与已有方法相比,本发明所述的反应条件温和、反应时间短、安全性好、操作便捷、反应效率高且催化剂低廉,是一种具有潜在应用价值的方法。

          上述施例不以任何形式限制本发明,凡采用等同替换或等小变换的方式所获得的技术方案,均落在本发明的保护范围内。

          再多了解一些
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